дабигатран vs варфарин
 

1) [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

2) непонятно, почему не следует контролировать ни АЧТВ, ни ТВ:

- [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]
- [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

3) выходит, тромболизис в случае развития ОНМК будет противопоказан - имеются ли рекомендации на этот счёт?

4) разница в цене на месяц - примерно 10 раз, хотя 2500 в месяц - вполне приемлемо для многих

Прадакса (Дабигатран) - препарат , используемый для профилактики тромбоэмоблических осложнений, в т.ч. церебральных. Действует на последний этап тромбообразования - сам тромбин. Также, как и низкомолекулярные гепарины, не требует лаб. контроля. Известны смертельные случаи на фоне приема Прадаксы в форме некупируемых геморрагий, однако FDA считает, что польза от применения препарата превышает риск геморрагии.
Полагаю, что с учетом стоимости, место Прадаксы в настоящее время в лечении больных с высоким риском эмболий и невозможностью обеспечить Варфарином стойкий уровень МНО. Стоимость препарата это уже другой вопрос.

Тромболизис противопоказан как на варфарине, так и на дабигатране.

Вот здесь ещё:
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Следует заметить:

1) не включались пациенты с клапанными пороками сердца (уточняется - т.е. с наличием протезированных клапанов или с гемодинамически значимым клапанным пороком сердца) - а значит, здесь нельзя рекомендовать дабигатран

2) в 2 раза выше риск диспепсии при приёме дабигатрана, явно выше частота развития инфаркта миокарда (86/89 vs 63)

3) за первичную конечную точку взято "инсульт (любой) + системная эмболия"; при этом таблица по частоте развития различных инсультов дана, а по системным эмболиям - нет, но если посчитать самому ("stroke or systemic embolism" - "stroke"), то выходит 182-171=11 / 134-122=12 / 199-185=14. Короче, превосходства по системной эмболии нет.

Вы, собственно, к чему эти выкладки приводите? Ну нет у него превосходства по системной эмболии и что с того. Их и было-то, эмболий этих меньше двух десятков в каждой группе. А в группе было по 6000 чел. Контроль АЧТВ и ТВ не нужен в силу стабильной и предсказуемой фармакокинетики и фармакодинамики препарата. Кроме того, контроль этих показателей не обеспечивает оптимальный мониторинг. А обеспечивает его помянутый Вами Hemoclot, которого в нашей стране нет. Если интересно, могу предоставить целую брошюру по вопросам применения дабигатрана.

Объем статьи ограничен. Советую обратиться к другим, посвященным результатам RE-LY, где на многие вопросы даны вполне определенные ответы. К тому же нигде не утверждается, что новый препарат безоговорочно вытеснил старый.

Брошюру - интересно. Собственно, речь не столько о системной эмболии, сколько о клапанных пороках и возрастании частоты инфаркта миокарда - мне кажется это важным.

Действительно, в RELY не включали пациентов с "клапанной" ФП. Но речь идет, прежде всего, о стенозах. С митральной же недостаточностью (относительной) пациентов включали. Протезы клапанов не включали, но сейчас идет исследование с дабигатраном, которое покажет, способен ли он помочь таким больным. Рассуждая об инфаркте, наверное стоит все же говорить о меньшем снижении частоты ИМ на фоне дабигатрана, а не о возрастании оной. В исследовании ACTIVE-W в группе, получавшей клопидогрел+аспирин (!!!) было 36 случаев ИМ (0,86% в год), а в группе, получавшей варфарин - 23 (0,55% в год). ОР 1·58 (0·94–2·67), р=0,09. Это не мешает использовать клопи+аспирин при ИМ. Для брошюры сообщите свое мыло в личку.

Безусловно, речь об этом.

Но, быть может, я что-то не догоняю - почему же графа с геморрагическим инсультом включена в таблицу эффективности препаратов (что существенно портит статистику варфарина), тогда как это не есть показатель эффективности, но показатель безопасности антикоагулянтов.

Геморрагические инсульты включены в раздел "инсульты". Это была вторичная конечная точка эффективности - все случаи инсультов. Критерии безопасности включали: Геморрагические осложнения (большие и малые), внутричерепные кровоизлияния, внутримозговые кровоизлияния, субдуральные гематомы, субарахноидальные кровоизлияния, повышение уровней печеночных ферментов или нарушения функции печени

Хорошо и непредвзято о дабигатране в тезисах недавней публикации:

Prescrire Int. 2012 Feb;21(124):33-6.
Dabigatran and atrial fibrillation: the alternative to warfarin for selected patients.

For patients with atrial fibrillation and a high risk of thrombosis, the standard prophylaxis is warfarin, an anticoagulant, at a dose adjusted to the INR. Warfarin and aspirin are both reasonable choices for patients with a moderate risk of thrombosis. Dabigatran, an oral anticoagulant that inhibits thrombin, has been authorised for patients with atrial fibrillation and a moderate or high risk of thrombosis, without associated valvular abnormalities. Clinical evaluation of dabigatran is based on a randomised "non-inferiority" trial comparing two doses of dabigatran (110 mg and 150 mg) taken twice daily, and adjusted-dose warfarin, in 18 113 patients treated for an average of 21 months. Overall mortality was about 4% per year and did not differ between the 3 groups. There was a greater reduction in the annual incidence of stroke or systemic embolism with the higher dose of dabigatran (1.1%) than with warfarin (1.7%). This is not the case for the lower dose (1.5%). In patients with good INR control, the difference in favour of the higher dose of dabigatran was no longer statistically significant. All-cause treatment discontinuation rates were higher with dabigatran than with warfarin (21% versus 17%, p<0.001). The incidence of serious bleeding did not differ statistically between warfarin and the higher dose of dabigatran (3.57% versus 3.32%), but was lower with the lower dose of dabigatran (2.87%). Compared with warfarin, dabigatran appears to be associated with about a 0.2% excess of myocardial infarction (0.73% versus 0.53%). Dyspepsia is also more frequent with dabigatran (6% versus 1.4%). Hepatic adverse effects appear to be mild but need to be monitored. The effects of dabigatran are potentiated by combination with P-glycoprotein inhibitors and drugs that impair renal function. Combination with other antithrombotic agents should also be avoided. Treatment with dabigatran does not require monitoring of haemostasis, whereas vitamin K inhibitors necessitate close INR monitoring. In contrast, renal function must be monitored, as renal impairment increases the risk of bleeding. Unlike vitamin K antagonists, there is no antidote for dabigatran overdose.

In practice, warfarin remains the standard drug for patients with atrial fibrillation and a moderate or high risk of thrombosis. Aspirin is an alternative for moderate-risk patients. When the risk is significant and the INR cannot be maintained within the target range despite close monitoring, dabigatran is the alternative to warfarin, provided the patient is closely monitored, especially for changes in renal function.

Соглашусь со всем, кроме того, что аспирин - альтернатива для пациентов с умеренным риском. Аспирин, увы, практически бесполезен в качестве средства профилактики тромбоэмболий при ФП. Уж если говорить об альтернативах из ныне доступных, то это комбинация аспирина и клопи. Ну, и ксабаны, конечно (хотя их пока в РФ в продаже нет).
[Изображения доступны только зарегистрированным пользователям]

Коллеги из Новой Зеландии также недавно опубликовали свои данные о дабигатрановых больших кровотечениях: кроме низкого клиренса, старческий возраст и/или низкая масса тела также могут быть факторами риска на нем: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

На фоне вот таких недавних независимых публикаций в периодике:

Clinical Challenges in a Patient With Dabigatran-Induced Fatal Hemorrhage.
Cano EL, Miyares MA.
Am J Geriatr Pharmacother. 2012 Mar 2.

Neurosurgical complications of direct thrombin inhibitors-catastrophic hemorrhage after mild traumatic brain injury in a patient receiving dabigatran.
Garber ST, Sivakumar W, Schmidt RH.
J Neurosurg. 2012 Mar 6.

В Бладе проскочила весьма оптимистичная:

Blood. 2012 Mar 1;119(9):2172-4.
Recombinant factor VIIa (rFVIIa) and hemodialysis to manage massive dabigatran-associated postcardiac surgery bleeding.
Warkentin TE, Margetts P, Connolly SJ, Lamy A, Ricci C, Eikelboom JW.
McMaster University and Hamilton Health Sciences, Hamilton, ON.
(которая по какому-то странному обстоятельству не обошлась без Eikelboom JW - доктору, известному "адвокату" дабигатрана по всем недавним критическим замечаниям, прозвучавшим в мед. периодике)

вот такой образец что же нужно делать с пациентом, чтобы он не умер от кровотечения - если нет под рукой НовоСевена+экстренного диализа, то или дабигатран не назначать или может закончиться как в первых двух публикациях...

хочется повторить дельное замечание от одного доктора, прозвучавшее в Stroke: в распоряжении компании после трайлов имеются десятки случаев больших кровотечений на данном препарате, если все так радужно, то огласите весь список пострадавших и комплекс применявшихся мер, чтобы проанализировать какой именно подход нужно применить и что как минимум иметь в арсенале, чтобы пациент не отправился на тот свет... а если большинство больших кровотечений, описанные как конечная точка в трайле на дабигатране, через 8-24 ч превратились в фатальные, то предупредите докторов о такой пустяковой неприятности, а то "их так ругают за смертельные исходы"...

приятно удивила Украина на диаграмме...

кстати, о мультицентровости RELY - где-то читал коммент к этому исследованию, где приводилась статистика-сравнение, что МНО контроль лучше, чем меньше центров принимает участие в трайле (отсюда можно предположить, что если Украина была представлена одним центром в Киеве, а в России - это были 3-5 центров в Москве, Питере и еще где-либо, то понятно почему на Украине показатели получше)... то есть в реальном одном центре, где проводится централизованная антикоагуляция, варфарин может быть более-эффективен/безопасен, чем прадакса:

A recent Medco Health Solutions report found that the actual stroke and bleeding rates found at 4 months for dabigatran were equivalent
to or higher than the stroke and bleeding rates per year for warfarin from the RE-LY trial. (отрывок из недавнего комментария от редактора Анналов Медицины Интерны)

Dabigatran as anticoagulant therapy for atrial fibrillation:
Which patients should receive it, which patients may not need it,
and other practical aspects of patient management

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Кстати, интересно, что 30% ИМ случились уже после отмены исследуемыхпрепаратов. А в России было, вроде бы, 18 или 20 центров.

Если МНО менее 1,4, то варфарин не является абсолютным противопоказанием для тромболизиса.

К сожалению не приходилось встречаться с серьезными исследованиями по эффективности данной комбинации в профилактике инсульта при ФП.

А как же упомянутое Gilarov исследование ACTIVE (W, A)?

В исследовании ACTIVE добавление клопидогреля к аспирину снижало риск инсульта, но повышало риск больших кровотечений... в недавней публикации нет-бенефиты от добавления клопидогреля стат. недостоверны:

Adding clopidogrel to aspirin therapy prevented 0.57 ischemic stroke equivalent (95% CI, -0.12 to 1.24) per 100 patient-years of treatment when weighted by hazard for death after ischemia or hemorrhage and 0.67 ischemic stroke equivalent (CI, -0.03 to 1.18) when weighted by death or disability after ischemia or hemorrhage.
---
Ann Intern Med. 2011 Nov 1;155(9):579-86. Net clinical benefit of adding clopidogrel to aspirin therapy in patients with atrial fibrillation for whom vitamin K antagonists are unsuitable.

и похоже данная комбинация ценово-эффективна только для определенной группы пациентов: clopidogrel plus aspirin appears cost-effective compared to aspirin alone for stroke prevention in patients with AF with a CHADS(2) of ≥2 and a lower risk of bleeding.
---
Am J Cardiol. 2012 Jan 3. Cost-Effectiveness of Clopidogrel Plus Aspirin for Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation in Whom Warfarin Is Unsuitable.

До внедрения ксабанов/гатранов всерьез предлагалось использовать аспири+клопи в случае невозможности назначения варфарина. Эта комбинация лучше, чем просто аспирин.
PS как быстро в Вашем лечебном учреждении определяют МНО, если пациент поступает в вечернее или ночное время?

Даже если поторопить медсестёр, забирающих кровь, санитарок, относящих кровь, и лабораторию (чего ни те, ни другие, ни третьи сильно не любят) - минимум 20 минут.

Вам крупно повезло. В нашей больнице вечером, ночью и по выходным МНО не определяют вовсе.

Речь шла о региональном сосудистом центре - так что, возможно, это даже долго. Про тромболизис на фоне варфарина при МНО менее 1,4 - важное дополнение (уточним - вроде не более 1,3).

Cовершенно верно, но надо оговориться: "До внедрения ксабанов/гатранов кардиологами всерьез предлагалось использовать аспири+клопи в случае невозможности назначения варфарина "

Так как в рекомендациях AHA говорится:
В наиболее свежем Кохрановском обзоре:

ESO упомянать не будем, так как им давно пора обновлять свои рекомендации

Таким образом, неврологи, будучи людьми осторожными, к этой комбинации прибегают крайне редко и обычно не при ФП.

А про МНО - так ведь инсульты не только ночью случаются.

Тогда, справедливости ради, надо отметить, что цифра от AHA - 1,7

Сложно сказать, что важнее - инструкция к препарату (где МНО 1,3, а терапевтическое окно для ОНМК - 3 часа) или рекомендации неврологических сообществ (где МНО 1.7, а также эксперименты в окне 3-4,5 часа). По мне - первое.

А какими рекомендациями руководствуются осторожные неврологи в выборе средства предупреждения инсульта при ФП? Рекомендации по ФП и тромбопрофилактику при ней написаны в массе своей кардиологами. Есть ли что-то на эту тему, написанное неврологами?
P S так все же МНО в Вашей больнице ночью определяют?

МНО: я совмещаю в РСЦ и городской больнице - в первой определяют однозначно, а про вторую - если дежурит врач-лаборант (практически все будни и не все выходные) и очень попросить, то выполнят и ночью.

Интересно: [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

- сразу не ответишь.

Вот этими:
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]
и проч.
И там эта самая комбинация нигде не рекомендуется, в отличии от гайдов, опубликованных в Chest чисто кардиологической группой.

PS В Сейчас я работаю в больнице, которая не является скоропомощной и не является сосудистым центром, поэтому мне ни разу не понадобилось МНО ночью. Но думаю это возможно - постоянно дежурит врач-лаборант.

PPS Повторюсь - ТЛТ проводится и днем.

нет ничего удивительного в том, что комбинация эта не встречается в приведенных рекомендациях. Первые посвящены вторичной профилактике инсульта, а вторые опубликованы в 2008 г. До появления результатов ACTIVE-W. Вы только поймите правильно, я не ратую за данную комбинацию, после появления новых антитромботических средств она не особо нужна. И кардиологи свои рекомендации пишут именно потому, что неврологи в массе своей, никакой профилактикой инсультов при ФП вообще не занимаются, особенно в нашей стране. Часто ли неврологи ищут ФП у пациентов с инсультом?

Вот по первичной профилактике:
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Неврологи редко занимаются первичной профилактикой, и обычно вопросы возникают по вторичной.

В любом случае, достаточно сложно неврологу назначать комбинацию, зная, что она повысит риск геморрагического инсульта (который протекает тяжелее ишемического, как правило). Да и пациенты которым нельзя назначить вафарин не так уж часто встречаются.
Что касается рекомендаций - то они (приведенные выше) составлены неврологами (или при активном участии).
И в нашей стране... хотя в нашей стране центры так отличаются друг от друга, что за всех говорить сложно. Но любой стандарт включает в себя ЭКГ (+/- хотлер, Эхо).

Кстати, идея проведения холтера всем пациентам с ишемическим инсультом вполне разумна. ФП выявляется достаточно часто, особенно в старшей возрастной группе.
Канада впереди планеты всей....
Цитата из [Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

В Канаде вообще идут вперед планеты и уже не рекомендуют дабигатран больным с высоким риском кровотечений. Это 3 балла по HASBLEED.

Patients at high risk of bleeding should not be prescribed Pradax®.
По сути, прадакса в Канаде показана только относительно молодым пациентам без серьезных сопутствующих заболеваний.

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

Каково место сулодексида в современных рекомендациях по ИБС и ЦВБ? В ПабМеде также не могу найти ничего путного.

Ищут ФП
 

Да ищем-то ФП с вашей помощью. Не поленитесь, посмотрите записи консультаций кардиологов в стационарах, грустно станет. Открещиваются от пациентов быстро и навсегда. Никто и не собирается искать ФП. Многие даже не понимают, что инсульт это синдром. Так уж в этом разберитесь. Ну тут на "помощь" приходят кардиохирурги. Их манипуляции малодоказательны, но платные. А уж потом у больного найдут диабет, тиреоТоксикоз, эмбологенные очаги . Но это уж сделают неврологи, они этому самообучаются, получая исчерпывающие рекомендации кардиологов и результаты манипуляций кардиохирургов.

Недавний анализ внутричерепных кровотечений из RE-LY: все основные результаты в нижеприведенном фрагменте тезисов, добавлю, что частота/процент смертности была примерно одинаковой что на варфарине, что на дабигатране, усиление кровотечений на аспирина было более значимым на варфарине (но это могло быть связано с меньшим числом кровотечений на дабигатране):

During a mean of 2.0 years of follow-up, 154 intracranial hemorrhages occurred in 153 participants: 46% intracerebral (49% mortality), 45% subdural (24% mortality), and 8% subarachnoid (31% mortality). The rates of intracranial hemorrhage were 0.76%, 0.31%, and 0.23% per year among those assigned to warfarin, dabigatran 150 mg, and dabigatran 110 mg, respectively (P<0.001 for either dabigatran dose versus warfarin). Fewer fatal intracranial hemorrhages occurred among those assigned dabigatran 150 mg and 110 mg (n=13 and n=11, respectively) versus warfarin (n=32; P<0.01 for both). Fewer traumatic intracranial hemorrhages occurred among those assigned to dabigatran (11 patients with each dose) compared with warfarin (24 patients; P<0.05 for both dabigatran doses versus warfarin). Independent predictors of intracranial hemorrhage were assignment to warfarin (relative risk, 2.9; P<0.001), aspirin use (relative risk, 1.6; P=0.01), age (relative risk, 1.1 per year; P<0.001), and previous stroke/transient ischemic attack (relative risk, 1.8; P=0.001).
---
Stroke. 2012 Apr 5. Intracranial Hemorrhage in Atrial Fibrillation Patients During Anticoagulation With Warfarin or Dabigatran: The RE-LY Trial.

Thrombosis & Hemostasis Summit of North America 2012
Dabigatran Use in the Real World—Preliminary Results of a Prospective Trial Comparing Outcomes with Dabigatran and Warfarin Therapy
Mark W. Wurster1, Maureen Howard2, Cynthia Price2 , Barbara Chopin1, and Lindsay Felderman1
1Standing Stone Inc, Westport, USA; 2Staten Island University Hospital/Long Island Jewish, Staten Island, USA


Background: Little information is available regarding complications rates with real-world dabigatran use when compared with warfarin use in anticoagulation clinics. We report on the preliminary results of a study addressing dabigatran with warfarin as a comparison.

Methods: This is a prospective, observational cohort study at an anticoagulation clinic following 2,200 patients. From November 2010, all clinic patients who switched from warfarin to dabigatran were identified and followed prospectively. Outcome measures focus on clinical events that required discontinuation of agent, including thrombosis, bleeding, death, or other episodes. Event frequency was tracked throughout consecutive treatment periods on warfarin and dabigatran, and the results were compared with Fisher’s exact test.

Results: Preliminary results focus on the frequency of observed complications obtained from the first six months of dabigatran use and a 6 -month period of prior treatment on warfarin in 113 patients. Dabigatran mean exposure time was 3.9 months; for warfarin, mean exposure time was 6 months (TTR for patients while on warfarin was 70%). During warfarin treatment, outcomes included one hospitalization for warfarin toxicity. During dabigatran treatment, outcomes included one death ( GI bleed), four other bleeding episodes (two GI bleeds, one rectus sheath hemorrhage, and one intracranial hemorrhage), one DVT, one atrial thrombus, one TIA, one skin rash, and four GI reactions. Outcome frequency during warfarin treatment was 0.88% when compared with 11.5% during dabigatran treatment (P < 0. 0014). Mean age of patients who experienced complications on dabigatran was 73.4 years vs. 66.5 years overall. Females represented 29% of patients overall, but 71% of those with complications.

Conclusions: When compared with warfarin used in an organized clinic setting, dabigatran is associated with a significantly higher complication rate. Complications affected older patients and female patients more frequently. The final study report will include information on possible contributing factors including renal function, comorbid conditions, and medication use.

Лавочку пора закрывать. Просто удивительно, какое количество радужных публикаций пишутся по результатам исследования, результаты которого весьма сомнительны.
Диссертационный конвейер на новом уровне.

лавочку закрывать пока рановато - результаты данного исследования будут очень важны практическим врачам США для принятия решения о переводе с варфарина на дабигатран, если таковая необходимость возникнет. Результаты данного исследования очень предварительны и имеют множество подводных камней, которых не разглядеть при беглом сравнении:

1. данные из США, где 2 из трех пациентов на варфарине находятся стабильно в диапазоне МНО 2-3 (полагаю, что в антикоаг. клинике, аффиллированной с Alere Inc., что занимается прицельно вопросами улучшения варфарин-мониторинга, данный показатель может быть и 3 из 4 или даже выше), а для этой группы эффективность варфарина была равнозначна большой дозе дабигатрана при лучшей переносимости;

2. пациенты УЖЕ находились на стабильной антикоаг. дозе варфарина, а значит те, кто плохо переносит варфарин или не может его принимать или неудается удержать в тер. диапазоне, априори исключены, естественно у таких пациентов может быть или ретромбоз или кровотечение; при переводе на дабигатран как и следовало ожидать у кого-то проявилась ЖКТ непереносимость, а уже известные факторы как преклонный возраст или невысокий вес (у женщин) стали главной причиной повышенной кровоточивости на дабигатране;

3. неприятным открытием стали обнаруженные факты тромбообразования на дабигатране, что могло быть следствием недо-антикоагуляции в начале терапии или вследствие пропуска приема таблетки, скорее всего следствием того, что селективное угнетение тромбина не всегда оптимально для предотвращения тромбообразования.

из уже опубликованного, но нелишне напомнить:

comparing the use of warfarin and dabigatran in patients with atrial fibrillation, found that the yearly incidence of major bleeding in the warfarin group was 3.36%. This rate is much higher than that previously reported by the same author (1.78 to 2.92%) and than that reported for warfarin groups in clinical trials of anticoagulants such as ximelagatran (1.8%) and idraparinux (1.4%) in the treatment of atrial fibrillation. We surmise that the high percentage of patients concomitantly treated with aspirin in the recent report by Connolly et al. (about 20%) contributed substantially to the unusually high incidence of bleeding.

[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

из публикации по внутричерепным кровотечениям, статистически достоверным было обнаружено взаимодействие меж аспирином и варфарином на риск кровотечений, тогда как дабигатран-аспириновое взаимодействие было стат. недостоверным; если принять на веру сей факт, то вполне вероятно, что риск больших кровотечений был выше на варфарине, чем на дабигатране, в РЕ-ЛАе только по причине неудачного сочетания его с варфарином. Отсюда в реальной жизни - когда врачи назначают варфарин без аспирина, то риск больших кровотечений всего 2-2.5%, а в то время, как дабигатран 150 дают низковесным или пожилым, у последних риск кровотечений на такой дозе более 5% - дабигатран иполучается более кровоточиво-опасный...

Никто не ожидает что лавочку закроют завтра. Все же деньги, затраченные на исследования, надо дать хоть частично вернуть. Хотя по количеству AER в том чисел со смертельным исходом, дабигатран переплюнул варфарин и стабильно занимает первое место. Похоже, у ингибиторов тромбина незавидная судьба.
Проблема в том, насколько можно доверять результатам RE-LY. Дизайн типа PROBE вводит фатальную в данном случае систематическую ошибку.
Достаточно вспомнить ксимелагатран. PROBE дизайн RE-LY был использован в SPORTIF III, который изучал ксимелагатран (другой прямой ингибитор тромбина, как дабигатран) против варфарина.
Результаты четко демонстрировали превосходство ксимелагатрана над варфарином для первичной конечной точки, 1,3% / год против 2,2% / год (Р = 0,02) RRR был 29%
А когда провели двойное слепое SPORTIF V, не подтвердили положительные результаты openlabel SPORTIF III. on-treatment анализ показал прямо противоположный вывод, с более высокой частотой первичной конечной точки 1,6%/год против 1,0%/год (р = 0,09), для ксимелагатрана по сравнению с варфарином, соответственно
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]
Вообще исследование RE-LY, я предсказываю, войдет в учебники эпидемиологии. Там просто масса недостатков, вводящих bias.
Один только неравномерный drop-out 21 и 16,6% ( в группе варфарина) заставляет задуматься.

Нельзя считать "drop-out"-ом прекращение приема лекарства во время трайла по разным причинам, во-первых сюда вошли исходы и серьезные побочки 4-6%, затем 6-7% прекращения приема лекарства по желанию пациента (чай не концлагерь, и исследователи-не-звери ведутся на поводу у пациентов), только ЖКТ-симптоматика, повлекшая прекращение лечения, разнилась на даби (2%) и варфарине (0.6%). Настоящий drop-out (lost to follow up) был в лице 20 пациентов, что составило около 0.1%

lost to follow up - это и есть lost to follow up.
А преждевременно выбывшие из исследования - это drop out. И неравномерность обеспечивалась не только из-за ЖКТ. Но и из за в том числе повышенного числа инфарктов. Что привело в конце исследования к неравномерным группам. Более тяжелые пациенты выбывали из группы дабигатрана.

еще раз:

Dropout:
1. A person in a phase III clinical trial who for any reason fails to continue the trial until the last visit required of him/her by the study protocol.
2. А patient which becomes inaccessible or ineligible to follow-up procedures.

У пациента, которого развилась побочка или эпизод, и поэтому он выбыл из трайла, не может считаться Dropout

Dropout: A failure to measure the outcome of interest for a trial participant at this and subsequent visits.

В "Новоаглицком журнале медицины" в ориг. статье о РЕЛАе те 21% на даби или 16.6% на варфарине назывались "прекратившие прием (лекарства)":

The rates of discontinuation for 110 mg of dabigatran, 150 mg of dabigatran, and warfarin were 14.5%, 15.5%, and 10.2%, respectively, at 1 year and 20.7%, 21.2%, and 16.6% at 2 years.

Уважаемый Вадим Валерьевич, вы меня поражаете.

Побочный эффект приведший к прекращению участия в исследовании - относится к any reason. Следовательно и к drop out.
Это если совсем русским языком.

Уважаемый коллега,

не должно быть никакого поражения - привел Вам ВСЕ варианты интерпретации данного термина, по варианту 2: dropоut = lost to follow up.

Если не придираться к терминам (лично мне кажется наиболее приемлемой расшифровкой третья интерпретация), то более 450 человек прекратило прием дабигатрана по своей воле (375 на варфарине), 130 прекратило прием из-за ЖКТ проблем (всего 38 на варфарине), инфарктов было 85-90 на даби и 60 на варфарине... отсюда выбывших из-за ЖКТ (абс. разница 90 человек) или по собств. желанию (абс. разница 70-80) гораздо больше, чем из-за инфарктов (30)

Drop out > lost to follow up.
Drop out = lost to follow up + early discontinuation
lost to follow up ≠ early discontinuation :ah:


Добровольно прекратившие прием дабигатрана были тяжелее.
The FDA transcript

Кроме того, мне кажется, неравномерное выбывание из-за ЖКТ проблем приводит к недооценки риска GI кровотечений на дабигатране в исследовании.

Хорошая точка зрения, согласен с ней, тем более, что общее число исходов /outcome events/ (без побочного действия и проч.), повлекших к прекращению приема лекарства было 192 на дабигатране 110, 163 - случая на даби-150, и всего 130 на варфарине. Тогда как конечных точек (например того же ишемич. инсульта) было соответственно 159, 121 и 142, это может говорить о том, что пациенты, прекратившие трайл на дабигатране, чаще исключались сразу же после первого эпизода, тогда как на варфарине они продолжали быть на варфарине и соответственно у них чаще был риск повторного эпизода, приводя к увеличению числа любых случаев в этой подгруппе...

PS. ЖКТ кровотечения, повлекшие к выбыванию из трайла, несмотря на это все равно преобладали в группе даби-150 (80 случаев) и были сопоставимы в Даби-110 и варфарине (58 и 54)

Я и говорю, там сплошные bias. Осложнения на варфарине врачам хорошо известны и эти пациенты лечились и наблюдались иначе, чем на дабигатране.
А если исключить Индию из результатов исследования, то о превосходстве над варфарином говорить не приходится.
[Ссылки могут видеть только зарегистрированные пользователи. ]

в сухом остатке: среды 6 тыщ. пациентов с ФП даби-150 предупреждает 30 ишемических инсультов за счет увеличения 26 ИМ и 7 ТЭЛА в сравнении с варфарином, если эксцесс больших кровотечений включая внутричерепные был из-за отрицательного взаимодействия аспирин-варфарин (по данным трайлов риск кровотечения на комбинации возрастает вдвое), то варфарин не опаснее даби-150 в этом смысле, но даби-150 может несть повышенный риск диспепсий и ЖК-кровотечений