Озонотерапия в акушерстве и гинекологии.

[E.E. Studentsov]

Уважаемый Владимир Яковлевич,

Скажите, пожалуйста, Вы уже отослали данный документ в редакционную коллегию журнала "Science"? Если нет, будут ли Вам интересны мои личные замечания?

[V. ZAITSEV]

Уважаемый Евгений Евгеньевич!
1.Приведенный выше текст предназначен не для журнала "Science".
2. Что касается химии, с интересом выслушаю Ваши замечания, если только они не будут опять представлять лишь ссылки на авторитеты. Ещё раз подчеркиваю, реакции в пробирке и ФЕРМЕНТАТИВНЫЕ процессы в организме с теми же реагентами – две большие разницы.
3. В плане озонотерапии, как уже ни раз отмечал, с учетом используемых доз, кинетики различных реакций озона в крови, методов введения - данные исследования ни каким боком с ней привязаны быть не могут.
Достаточно того, что даже если весь озон, используемый при озонотерапии, каким-то фантастическим способом отправить на окисление холестерина, то даже в этом, абсолютно невероятном случае, в количественном выражении, этот процесс будет занимать ничтожный мизер в общем объеме метаболизма холестерина в организме.

[V. ZAITSEV]

Вчера был в НЦ АгиП РАМН. Татьяна Анатольевна приехала из загранкомандировки.
Лишний раз убедился: когда в какое-либо отделение поступает тяжелая больная, проф. Федорова срочно разыскивается для консультации, в том числе, директором центра.

[E.E. Studentsov]

Уважаемый Владимир Яковлевич,

Ваше письмо "не в Science" нуждается в доработке. Очень рекомендую к чтению (в полном тексте) новую работу про холестерин и озон. А также работу о масс спектрометрическом анализе продуктов озонолиза холестерина.

Formation of Biologically Active Oxysterols During Ozonolysis of Cholesterol Present in Lung Surfactant

Melissa K. Pulfer and Robert C. Murphy
Department of Pharmacology
University of Colorado Health Sciences Center
Denver, CO 80206
Correspondence to: Dr. Robert C. Murphy
National Jewish Medical and Research Center
1400 Jackson Street
Denver, CO 80206
Tel: (303) 398-1849 Fax: (303) 398-1694

INTRODUCTION
Human exposure to 0.2 ppm levels of ozone in ambient air has been shown to cause numerous pulmonary effects such as increased airway inflammation and decreased pulmonary function (1,2). Studies of ozone in animals using up to 3 ppm ozone have been shown to cause
increased airway hyperresponsivenesss and epithelial cell death. It has been hypothesized that the very high chemical reactivity of ozone limits the distribution of this gas in the pulmonary system, preventing direct exposure to the cellular components of the lung. In part ozone may react with the various components of the epithelial cell lining fluid in the lung, also known as pulmonary surfactant, which includes proteins, lipids and single electron antioxidant agents such as ascorbic acid (3-5). Due to the very high reactivity of ozone with lipids containing double bonds, considerable emphasis has been placed on the reaction of ozone with lipid compounds in the lungs and the possibility that the adverse effects of ozone are mediated by lipid ozonized products (6). Evidence in support of this theory has been accumulating with the identification of biologically active phospholipids (7) such as 1-hexadecanoyl-2-(9-oxo-nonanoyl)-glycerophosphocholine, found following ozone exposure to lung surfactant (8). This oxidized phospholipid which eluted as a somewhat polar product on normal phase HPLC was found to initiate apoptotic death in monocytes and macrophages. However, a relatively non-polar component was also found to elute from this normal phase HPLC separation that was also cytotoxic, and preliminary data suggested that several oxidized neutral lipid products were present in this fraction.
Cholesterol is the most abundant neutral lipid present in pulmonary surfactant and this molecule has a double bond that would be susceptible to attack by ozone (9,10). While there has been some controversy about the exact chemical structure of the major ozonolysis product when cholesterol is ozonized in solution at high ozone concentrations (>0.1%) (11-14), electrospray 5 tandem mass spectrometry was recently used to characterize this chemically reactive cholesterol ozonolysis product as 5-hydroperoxy-B-homo-6-oxa-cholestane-3$,7a-diol (Scheme 1) (15). Reduction of 5-hydroperoxy-B-homo-6-oxa-cholestane-3$,7a-diol has been shown to primarily
yield 3$-hydroxy-5-oxo-5,6-secocholestan-6-al (5,6-secosterol) (11-13). In fact, this reduced product has been detected in lung homogenate and broncheoalveolar lavage fluid of rats exposed to ozone, and it has thus been suggested as a biomarker for ozone exposure (16). The recent observation of 5,6-secosterol in arterial plaques has provided evidence that the formation of ozone may also occur as the result of normal biochemical events taking place in vivo during an inflammatory response (17).
It is important to consider that the interaction between ozone and cholesterol has primarily been studied in organic solvents with high levels of ozone, where 5-hydroperoxy-B-homo-6-oxacholestane-3$,7a-diol is the major product (11,14,15). However, environmentally relevant concentrations of ozone acting on lipid cellular membranes or in lipid rich pulmonary surfactant could involve different chemistry, because of the ordered nature of the lipid bilayer, yielding alternate products. Isolated bronchoalveolar lavage fluid was exposed in vitro to precise levels of ozone in a carefully controlled ozone chamber to study the formation of cholesterol derived
ozonolysis products. This revealed the formation of 5$,6$-epoxycholesterol ($-epoxide) (Scheme1) as a more abundant product than 5-hydroperoxy-B-homo-6-oxa-cholestan-3$,7a-diol in this system. The ability of this compound and its cellular metabolites to cause cytotoxicity and to inhibit cholesterol synthesis in cultured human bronchial epithelial cells was subsequently studied.Both 5$,6$-epoxycholesterol and cholestan-6-oxo-3$,5"-diol were shown to be cytotoxic to cultured 16-HBE cells. A possible mechanism for cytotoxicity is the ability of these oxysterols to inhibit isoprenoid based cholesterol biosynthesis in these cells.

P.S. Ссылочка номер 6 также очень примечательна. Вы знакомы с работами доктора William Pryor?

[Melnichenko]

17.04 .04 на научной конференции , посвященной 175 - летию Г.А. Захарьина академик Чучалин крайне резко отрицательно отзывался о "лечебном" использовании озона именно как специалист - пульмонолог .

[V. ZAITSEV]

Уважаемый Евгений Евгеньевич!
Спасибо за приводимые статьи. У меня нет никаких оснований, подвергать сомнению эти исследования. Но вот выводы……
Могу лишь повторить то, что уже несколько раз Вам отвечал. Косвенная индификация озона по продуктам реакции не является однозначными доказательствами. Хотя бы потому, что огромное количество биохимических процессов, которые протекают в организме, многоступенчато, в присутствии целого ряда ферментов, в пробирке воспроизвести невозможно. И нельзя исключить, что эти продукты образовались не при реакции с озоном, а при окислении уже давно установленными в организме другими «реактивными формами кислорода». Единственным абсолютно специфическим продуктом реакции озона в биологической среде являются озониды, На образование которых, с учетом количество ненасыщенных жирных кислот в организме и скорость реакция озона с двойными связями этих соединений, должно уходить основная часть синтезированного (или попавшего) в организме озона. Да, озониды значительно менее стабильные соединения, чем, к примеру, 5,6-секостерол. Однако, пока исследователи их не зафиксируют, синтез озона в организме, так и останется на уровне предположений.

И, наконец, опять к озонотерапии.
Даже если предположения исследователей из TSRI подтвердятся, причем здесь озонотерапия? Трудно представить, что разовые внутривенные введения растворенного озона (или озонидов), не превышающие нескольких сотых мг озона на кг веса пациента (0,0014-0,02 мг /кг), могут что-либо добавить постоянным, в течение всей жизни, выбросам озона иммунными клетками во всем объеме сосудистого русла, если такой синтез действительно имеет место.
Точно также, в отношении работ, где изучалось токсическое действие озона в вдыхаемом воздухе. Если посчитать общее количество озона в этих работах, прошедшего через дыхательные пути (через концентрации и объемы газа за определенный промежуток времени), то это количество в десятки раз превышает терапевтические дозы используемые при озонотерапии.
Евгений Евгеньевич. Почему эти исследования, имеющие к озонотерапии отдаленное отношение, Вы все время приводите на этом форуме?

[V. ZAITSEV]

Уважаемая Галина Афанасьевна!
Я уже раз тридцать докладывал, что озон во вдыхаемом воздухе уже при довольно низких концентрациях – токсичен для легочного эпителия и обладает раздражающим действием на верхние дыхательные пути.
К сожалению, в свое время, именно, пульмонологам приходилось в жесткой форме вдалбливать, что введение озона для лечебных целей через дыхательные пути, даже в низких концентрациях использовать НЕЛЬЗЯ. Мне неизвестно, что знает об озонотерапии академик Чучалин и какое лечебное воздействие он имел виду, но, в настоящий момент, тем врачам, которые знают терапию НЕ ПОНАСЛЫШКЕ, в голову не придет дать подышать озоном больным.
Ну, а в отношении побочных действий озонотерапии при других методах, то если бы их число составляло хотя бы небольшую часть от количества побочных эффектов от стандартных и доказанных лекарств, то озонотерапию давно бы закрыли. А ведь с её помощью в разных странах пролечен ни один десяток тысяч больных.

[E.E. Studentsov]

Уважаемый Владимир Яковлевич,

Спасибо большое, что Вы наконец признали, что приводимые мной ссылки имеют хотя бы отдаленное отношение к озонотерапии. Лично мне кажется, oчень даже прямое отношение, но все равно спасибо. Владимир Яковлевич, о зловредном влиянии озона на "легочные эпителии" мы действительно слышали, и слышали не только от Вас, и не только слышали, но и читали, и не тридцать раз, а гораздо больше. Такое же большее количество раз мы читали и о токсичном влиянии озона практически на все системы человеческого организма, и не совсем озона, а продуктов озонолиза. Да, тех самых продуктов озонолиза, которым озонотерапевты приписывают чудотворный эффект, изменив пути попадания в кровь. Вы знакомы с каскаданой теорией токсичности озона? Я с ней знаком, именно поэтому не одобряю "профессиональное впаривание" озонотерапии (простите за плагиат, но мне очень приглянулось это Ваше меткое выражение). Ваши "сверхмалые дозы озона, прореагировавшие с кровью вне организма" в руках харьковских озонотерапевтов вызывали МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ изменения плаценты у беременных. Озонотерапевты оценили их как позитивные...
Кстати, Владимир Яковлевич, расскажите на форуме, почему озонотерапия противопоказана при гипертиреозе? С чего это вдруг? Меня интересует не личный опыт академика Выбегайло, а патофизиологичекие механизмы (Ваш конек), или на худой конец результаты клинических испытаний. Слова академика Чучалина могу подкрепить десятками ссылок - это аргумент из "толстой книжки". Ваша "ПОНАСЛЫШКА" - это, как бы так лучше сказать, ну короче, не знаю...:

"Сколько слухов наши уши поражает,
Сколько сплетен разъедает словно моль,
Вот ходят слухи будто все подоражает (повсеместно),
А особенно штаны и алкоголь...

И словно мухи тут и там
Ходят слухи по домам..."

[V. ZAITSEV]

Уважаемый Евгений Евгеньевич!
Ещё и ещё раз сообщаю Вам, что ВСЕ разговоры по токсичности озона или чего-либо другого, без концентраций, доз, методов доставки в организм СОВЕРШЕННО БЕССМЫСЛЕНЫ.
Мы постоянно находимся под облучением низких уровней ионизирующего облучения, вдыханием, глотаем кучу всяких токсических веществ, но в незначительных концентрациях. И ничего живем. Рассуждать о патологическом воздействии каких-либо соединений, веществ без конкретных количественных данных, Вы уж извините, удел дилетантов. О каких конкретно продуктах озонолиза, озонолиза ЧЕГО, и в каких-количествах Вы читали. О какой «каскадной теорией токсичности озона» Вы говорите? О цепных реакциях? Так они, вообще, свойственны биологическому окислению, так как время жизни в биологической среде радикалов, к примеру, перекисных, относительно большое.
Евгений Евгеньевич, мне ведь не приходит в голову спорить с Вами по тем вопросам, где Вы более компетентны.
А по озонотерапии разрешите ещё раз напомнить.
Май 1980. В России, в это время, озонотерапия ещё не практиковалась. Германское медицинское Общество озонотерапии собрало 1044 анкет от врачей практикующих озонотерапию. Полученные данные систематизированы и опубликованы. Озоном пролечено 384 775 пациентов, которые получили минимум 5579238 процедур. Какие-либо побочные эффекты отмечались ВО МНОГО РАЗ реже, чем от привычных, доказанных лекарств. Так может, Евгений Евгеньевич, не с озоном надо бороться?

[E.E. Studentsov]

Вопрос Дилетанта: Что такое цикл Кребса?
Ответ Профессионала: Что Вы имеете в виду под кребсом? Большинство биохимических реакций в организме носят циклический характер. Пожалуйста давайте конкретно. Hе спорьте о том чего Вы не понимаете.
Реплика Cлушателя: Ну ничего, абсолютно ничего до сих пор не смогли серьезного противопоставить оппоненты Профессионалу.

Уважаемый Владимир Яковлевич,

Если у Вас есть свободная минутка, не могли бы Вы ответить на мой вопрос о гипертиреозе.

[Melnichenko]

Дорогой Евгений Евгеньевич , можно пофлеймить ? ( Кстати , я уже поняла , что это такое из контекста других дискуссий, но какова этимология этого термина ?)
Я . зануда , тоже о терминах . К сожалению ( и это сожаление высказывает и Харрисон , и Уильямс ) исторически сложилось так , что в англо- и немецкоязычной литературе термины ГИПЕРТИРОЗ и ТИРОТОКСИКОЗ синонимичны , что часто мешает пониманию ситуации .
В русской литературе это НЕ синонимы . Гипертироз - ГИПЕРфункция железы - м.б. физиологическая ( беременность ) и патологическая , тиротоксикоз - клинико- лабораторный симптомокомплекс , обусловленный избытком тироидных гормонов ( м.б. БЕЗ гипертироза - деструктивные тироидиты , ятрогении , артифициальный , гамбургеровский ).

[E.E. Studentsov]

Уважаемая Галина Афанасьевна,

Пофлеймить, видимо, происходит от английского "flame" - пыл, страсть; to fan a flame - разжечь страсти. В англоязычном интернетном мире слово флeйм имеет отрицательное значение и означает атаку на чьё-либо мнение (по е-мэйлу или в чате). "SPAM (всякий мусор в почте) AND FLAME - twо bad things about internet". В русском языке значение данного слово , я думаю, трансформировалось, и флейм, наверное, может означать много чего другого, я даже не знаю чего.
По поводу терминологии - очень интересное замечание. Я действительно привык воспринимать слова HYPERTHYROIDISM и THYROTOXICOSIS как синонимы, хотя их разделение в русской терминологии представляется логичным.
На русских сайтах озонотерапевтов среди противопоказаний (немногих) к применению озона упоминался именно гипертиреоз, хотя, учитывая специфику российской терминологии, видимо, должен был быть тиреотоксикоз. Надеюсь, уважаемый Владимир Яковлевич прояснит ситуацию.

[V. ZAITSEV]

Уважаемый Евгений Евгеньевич!
Не собирался я размышлять здесь о цепных реакциях или там «цикле Кребса».
А лишь отметил, что такие реакции, через те же самые радикалы, отнюдь не прерогатива озона, а и других реактивных форм кислорода, которые необходимы при жизнедеятельности организма. А вот когда они нужны, а когда токсичны, абстрактно обсуждать без конкретных данных по их направлению и количеству не представляется возможным.
Кроме того, полагаю, что кроме Вас «каскадная теория токсичности озона» неизвестна никому. Потому, что цепь водопадов, принято называть каскадом, а цепные реакции нет.
«Патофизиологические механизмы» озонотерапии при избыточном синтезе гормонов ЩЖ можно только предполагать, но так как такие предположения, отнюдь не обязательно соответствуют действительности, разрешите их не озвучивать.

[E.E. Studentsov]

Замполит: Рядовой, доложите из чего состоит знамя!
Рядовой: Знамя состоит из палки и тряпки!
Замполит: Не палка, а древко.
Рядовой: Что такое древко?
Замполит: Древко - это такая палка, но надо говорить ДРЕВКО.

Уважаемый Владимир Яковлевич,

Рекомендую:

Free Radic Biol Med. 1995 Dec;19(6):935-41.

The cascade mechanism to explain ozone toxicity: the role of lipid ozonation products.

Pryor WA, Squadrito GL, Friedman M.

Biodynamics Institute, Louisiana State University, Baton Rouge, USA.

Ozone is so reactive that it can be predicted to be entirely consumed as it passes through the first layer of tissue it contacts at the lung/air interface. This layer includes the lung lining fluid (tracheobronchial surface fluid and alveolar and small airway lining fluid) and, where the lung lining fluid is thin or absent, the membranes of the epithelial cells that line the airways. Therefore, the biochemical changes that follow the inhalation of ozone must be relayed into deeper tissue strat by a cascade of ozonation products. Lipid ozonation products (LOP) are suggested to be the most likely species to act as signal transduction molecules. This is because unsaturated fatty acids are present in the lipids in both the lung lining fluid and in pulmonary cell bilayers, and ozone reacts with unsaturated fatty acids to produce ozone-specific products. Further, lipid ozonation products are finite in number, have structures that are predictable from the Criegee ozonation mechanism, and are small, diffusible, stable (or metastable) molecules. Preliminary data show that individual LOP cause the activation of specific lipases, which trigger the release of endogenous mediators of inflammation.


Если сделать "author citation search" по этой работе, то результат будет более чем убедительным: сотни научных групп занимаются изучением каскадных механизмов токсичности озона. Так что я не одинок. А почему Вы так не хотите поговорить про тиреотоксикоз? Давайте все же поговорим, можно и без механизмов. Из каких соображений озон противопоказан?

[V. ZAITSEV]

Принято, уважаемый Евгений Евгеньевич!
Раз палка и древко одно и тоже, то, теперь, к примеру, цепную реакцию деления тяжелых ядер, буду называть каскадной реакцией - звучит красивее.
По поводу ОТ и гормонов ЩЖ, я, кажется, ответил: мало что известно, а «догадки» писать не хочется. Единственно, что можно с уверенностью утверждать, что с прямым окислением йода озоном эти «патофизиологические механизмы» связанны быть не могут.

А вот раз Вы хорошо знакомы «каскадной теорией токсичности озона», то было бы очень интересно, если б Вы её здесь изложили. Только не общие, ничего незначащие фразы, типа приведенного Вами абзаца, а конкретные реакции с кинетикой, цепочки, потенциалы…