НДСТ (hEDS) и генетические маркеры

[yakto]

Семья супруги:
мать 63 года (Ж63)
дочери 42 и 34 (Ж42 и Ж34)
внуки 16 и 3 (Ж16 и М3)

Общие симптомы для Ж63, Ж42, Ж34, Ж16:
Гипермобильность суставов (от 5 до 7 по шкале Бейтона), арахнодактилия, остеоартрит (ОА, коксартроз), сколиоз, остехондроз всех отделов позвоночника (+ДЭП), хронические риносинусит (гайморит), тонзиллит, пиелонефрит, цистит, ГЭРБ, гастродуоденит, холецистит (с перегибом желчного пузыря), нефроптоз правой почки, поликистоз (паренхимные органы), пролапсы митрального и трикуспидального клапанов с регургитацией и ложными хордами, ретрофлексия, дисменорея, плоскостопие, фибромиалгия, тонкая бархатистая кожа, гипотония (норма давления 90/60), признаки СДВГ, возможно гиперпролактинемия (диагностировалась у Ж34, Ж16, а у Ж63, Ж42 - галакторея)

У М3 с неонатального периода открытое овальное окно, перегиб желчного пузыря, дисплазия тазобедренных суставов, киста почки, обструктивное апноэ, рецидивы синкопальных состояний (эпилепсия не подтверждена двумя отдельными специалистами), постоянные ОРВИ, дерматиты непонятной этиологии, отсутствие пищевого интереса, признаки СДВГ (аутизма)

Дополнительно:
У Ж63 и Ж42 пародонтоз с прогрессирующей рецессией десны (полная потеря зубов у Ж63 в 45 лет), у М3 рецидивирующий стоматит с рождения
У Ж34 гонартроз, тендинит, гиперпролактинемия (многократное превышение нормы пролактина)
У Ж16 меноррагия (около 150 мл ежемесячно, соответственно ЖДА), гиперпролактинемия, признаки тромбофилии, АВ-блокада (по ЭКГ)
У Ж63 пролапс и инволюция органов малого таза, цистоцеле, эндометриоз, фиброз МК, диастолическая дисфункция ЛЖ, укорочение QT, нарушение внутрижелудочковой проводимости (по ЭКГ), деформация мочевого пузыря, деформация ЧЛС обеих почек, поликистоз почек, поджелудочной железы, деформация желчного пузыря, фиброз печени (f2), стеатогепатоз, остеоартроз кистей рук, контрактура Дюпюитрена (левая кисть)

Это вкратце основное, что диагностировалось у профильных специалистов и что относится к симптомам дисплазии соединительной ткани, без расширенной симптоматики.
По нозологии СЭД 2017 года из 13 вариантов можно ближе всего соотнести симптомы с гипермобильным типом синдрома Элерса-Данлоса (hEDS). По клиническим рекомендациям, опубликованным в 2019 году в журнале "Терапия" можно соотнести вышеперечисленные симптомы с недифференцированной дисплазией соединительной ткани (НДСТ). Лечение согласно рекомендациям - только симптоматическое.
Пытаюсь разобраться в причинах заболевания, с надеждой на возможность корректировать и компенсировать последствия пагубного сочетания генов, особенно, в отношении детей (Ж16, М3). Налицо аутосомно-доминантное наследование,связь с врожденной слабостью связочного аппарата и нарушением структуры соединительной ткани.

Среди коллагенов типа 1, 5 и связанных с морфогенезом СТ генов уже обнаружено несколько полиморфизмов у Ж42:
rs1800012 (COL1A1) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (гетерозиготный вариант, минорный аллель А ассоциирован с пролапсом ОМТ, несовершенным остеогенезом, повреждением связок)
rs12722 (COL5A1) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (две аллели Т, ассоциированы с СЭД тип 1 и 7а, но в публикациях очень спорные результаты)
rs6060369 (GDF5) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (ТТ, ассоциирован с ОА)
rs3918242 (MMP9) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (ТТ, есть ассоциации с синуситами, пародонтозом, эндометриозом, пролапсом ОМТ, тревожными расстройствами, ОА, болезнями МПС)
rs243865 (MMP2) [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ] (CT, гетерозиготный вариант, минорный аллель Т ассоциирован с артрозами, ремоделированием левого желудочка сердца, риносинуситом, эндометриозом)

Хотелось бы услышать мнение компетентных специалистов, в каких еще генах искать проблему?

[Dr.Vad]

в чем смысл поиска? ни корректировать ни компенсировать их не удастся, если все живы здоровы до 75-85 лет в семье, то лучше оставить детей в покое и дать им принимать решения после совершеннолетия, может к тому времени гененический поиск по всему геному с автоматической интерпретацией данных будет по стоимости как анализ кала на "яйцеглист". Свои старания лучше направить на понимание как ведутся такие пациенты в цивилизованных странах и постараться обеспечить что-то подобное

Living with joint hypermobility syndrome: patient experiences of diagnosis, referral and self-care
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Diagnosis and Management of Hypermobility Spectrum Disorders in Primary Care [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[yakto]

Сообщение от Dr.Vad

в чем смысл поиска? ни корректировать ни компенсировать их не удастся, если все живы здоровы до 75-85 лет в семье, то лучше оставить детей в покое и дать им принимать решения после совершеннолетия, может к тому времени гененический поиск по всему геному с автоматической интерпретацией данных будет по стоимости как анализ кала на "яйцеглист". Свои старания лучше направить на понимание как ведутся такие пациенты в цивилизованных странах и постараться обеспечить что-то подобное

Про здоровье:
Супруга на НПВП уже давно, ограничена в передвижении (Ж42).
Старший ребенок пропускает половину учебного года по болезни (Ж16).
Младший ребенок был в садике 5 дней в целом за 2 года (М3).
Были у врачей всех профилей.

Стремление облегчить страдания детей - очевидный атрибут родительского инстинкта. До совершеннолетия еще дожить надо, вот к этому и стремимся.

Литература по ДСТ занимает целую полку. Все рекомендации давно изучены, систематизированы и взяты на заметку. За обновлениями слежу. Да, в будущем (когда появится возможность достоверно интерпретировать результаты) планирую сделать полный сиквенс детям.

Пожизненное устранение симптомов облегчает существование, но никак не лечит, поэтому смысл поиска есть. Верю, что наука не будет стоять на месте, ведь в последние 3 года появилось много публикаций, расширяющих понимание отдельных моментов ДСТ. Однако, до полной картины очень далеко.

С уважением, Александр.

[Dr.Vad]

железо играет важную роль в синтезе коллагена, при синдроме гипермобильности суставов есть риск повыш. кровоточивости и изб. менструальных потерь, настойчиво предложите своим женшинам оценить потери и исключить дефицит железа, если он есть у обеих - заплатите за в/в введение им железа, сколько вы вам ето не стоило (в РФ его не вводят без анемии, но финансы разруливают любую проблему в головах врачей)

[Dr.Vad]

исключены ли у грамотного специалиста сердечные проблемы у них? если нет, приложите усилия

Cardiovascular manifestations are present in up to 15% of subjects with hEDS and HSD and mainly include mild aortic dilatation and mild MVP. We report, for the first time, that SCAD and CeAD occur, respectively, in 1.8% and 0.7% of patients with hEDS/HSD. Until the natural history of aortic dilatation is fully elucidated, a baseline echocardiographic study in adults under evaluation for hEDS is reasonable and those for whom dilatation is noted should have ongoing surveillance.

[yakto]

Сообщение от Dr.Vad

железо играет важную роль в синтезе коллагена, при синдроме гипермобильности суставов есть риск повыш. кровоточивости и изб. менструальных потерь, настойчиво предложите своим женшинам оценить потери и исключить дефицит железа, если он есть у обеих - заплатите за в/в введение им железа, сколько вы вам ето не стоило (в РФ его не вводят без анемии, но финансы разруливают любую проблему в головах врачей)

Проблема ОМК (меноррагия) и ЖДА очень актуальны (Ж16):

Анализы от 16.01.2024
Железо 14,31 мкмоль/л
Ферритин 6 мкг/л
Трансферрин 3,37 г/л
Насыщение трансферрина 16,9%
ОЖСС 66 мкмоль/л
Гематокрит 36,7%
Гемоглобин 12,1 г/дл
Эритроциты 4,19 млн/мкл
MCV 87 87,6 фл
RDW 15 %
MCH 28,9 пг
MCHC 33 г/дл
Тромбоциты 274 тыс/мкл

Анализы от 18.04.2024 (6-ой день менструального цикла, после максимальной кровопотери)
Железо 8,0 мкмоль/л
Ферритин 8 мкг/л
Гематокрит 32,0%
Гемоглобин 10,7 г/дл
Эритроциты 3,75 млн/мкл
MCV 87 85,3 фл
RDW 14 %
MCH 28,5 пг
MCHC 33,4 г/дл
Тромбоциты 238 тыс/мкл

Препараты железа принимаем постоянно, но теряем ежемесячно в тех же объемах, которые потребляем. За год пополнилось только депо железа (ферритин) с 2 до 8 мкг/л.
Без устранения кровотечений проблему не решить.
Обошли всех врачей областной больницы, вопрос не решен (2021-2022 год).
Обошли всех врачей областного диагностического центра - вопрос не решен (2023 год).

Полиформизмы генов системы гемостаза (родители - Ж42 и в скобках мои результаты):
F2 c.*97G>A (20210 G>A; rs1799963) - GG (GG)
F5 c.1601G>A (Arg534Gln; 1691 G>A; rs6025) - GG (GG)
MTHFR c.665C>T (Ala222Val; 677 C>T; rs1801133) - AG (AG)
MTHFR c.1286A>C (Glu429Ala; 1298 A>C; rs1801131) - AC (AA)
MTR c.2756A>G (Asp919Gly; rs1805087) - AA (AA)
MTRR c.66A>G (Ile22Met; rs1801394) - GG (AG)
F13 с.103G>T (I63Т; rs5985) - CC (CC)
ITGA2 c.759C>T (Phe253Phe, 807 C>T; rs1126643) - CC (CC)
ITGB3 c.176T>C (Leu59Pro; 1565 T>C; rs5918) - TT (TT)
SERPINC1 (5301С>T; rs2227589) - CC (CC)
F11 (4333A>G; rs1799889) - AG (AG)
F12 (rs1801020) - TC (CC)
PLAT (rs2020918) - AG (GG)

В зоне риска гены фолатного цикла (MTRR, MTHFR). На витамины B6,B9, В12 анализ сдавали, дефицита не обнаружено.
В этом месяце давал дочке витамин К с первого дня МЦ, кровопотеря составила около 100 мл вместо прежних 150. Не знаю, совпадение или есть эффект.

По коагулограмме у дочери (Ж16) постоянно:
Повышены фактор VIII, РФМК
В анализах на гормоны - повышен ГСПГ
Никто не может пояснить этот момент пока.

Динамика гемоглобина сывороточного железа и ферритина:
21.06.2018: 13.4, 16.82, 116
31.10.2020: 12.5, 14.56, 4 *
20.07.2021: 11.3 *,10.5 , 2 *
14.12.2021: 12.3, 33.22 *, 9
02.03.2022: 11.4 *, 7.49 *, 5 *
19.08.2022: 10.4 *, 12.46, 2 *
19.02.2023: 11.3 *, 10.96, 6 *

Постоянная борьба за железо.
Менструальные кровотечения длятся 10-14 дней при цикле 30-31 день.
Первые три дня дочь лежит, даже встать не может от боли.
Стандартная терапия Транексамом (дициноном) не снижает кровопотерю, но усугубляет болевые симптомы, поэтому отменена.
Диагноз ЖДА (D50.8) официально поставлен гематологом в 2021 году.

Инфузии внутривенно никто не берется делать (и мы опасаемся). Дочку от последней капельницы в больнице еле откачали. Врачи сказали анафилаксия, но трудно сказать однозначно, что это было.

У меня была клиническая смерть в 2004 году (остановка сердца, около 5 минут без дыхания). Повезло со своевременной реанимацией на месте.
Сказали анафилактический шок, но в документах ничего не указано. Может есть связь с реакцией на препараты и у дочери.

[Dr.Vad]

Обилие менструальной потери может снизить нпвс, например целебрекс, или напроксен. В/в железо не дает анафилаксии, раз вы опасаетесь то ребенку придется страдать до совершеннолетия, почитайте мои темы про вв железо и выберите оптимальный препарат https://forums.rusmedserv.com/showpo...&postcount=258

[Dr.Vad]

Скажу вам откровенно, вместо нормального лечения вы производите тонны бесполезных анализов и пытаетесь там невесть что найти, за эти деньги можно нанять целое отделение медиков которое по необходимости будет лечить ребенка [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[yakto]

Сообщение от Dr.Vad

Обилие менструальной потери может снизить нпвс, например целебрекс, или напроксен. В/в железо не дает анафилаксии, раз вы опасаетесь то ребенку придется страдать до совершеннолетия, почитайте мои темы про вв железо и выберите оптимальный препарат https://forums.rusmedserv.com/showpo...&postcount=258

Снижения кровепотерь от НПВС не замечал, в первые дни МЦ без них не обходимся, в ходу и таблетки, и уколы, и свечи.
Целебрекс не пробовали.
Про Феринджект знаю.

Сообщение от Dr.Vad

вместо нормального лечения вы производите тонны бесполезных анализов и пытаетесь там невесть что найти, за эти деньги можно нанять целое отделение медиков которое по необходимости будет лечить ребенка [Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

Мы объехали лучших специалистов области, анализы сдавали только по назначению.
В настоящее время повторяем только ОАК, Железо, Ферритин раз в 3 мес.

Генетические тесты у меня и супруги сделаны еще в 2018 году (около 600 тыс. снипов). Я только интерпретирую результаты по базам PubMed, OMIM и ClinVar. Там люди тоже невесть что хотят найти.

Вот, довольно перспективное направление: ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5460733/
Фактор TGF-b связан со всеми симптомами ДСТ.

[Dr.Vad]

еше разок: анализы на полифорфизмы - мусор, ктобы вам их бы не назначал, можете обьездит и всю россию; но специалиста ребенку и не встретите; вы подменяете заботой о здоровье ребенка произведением кучи ненужных анализов из ее крови, про феринджект не "знать" нужно, а найти врача, который сделает; впрочем, понимаю что всё напрасно, станет она взрослой - скажите чтобы открыла новую тему от своего имени, ету закрываю.

(1) a significant delay (mean 36 months (3 years!), range 5-72 (6 years!!!) occurred between menarche and referral to specialty care,

(2) HMB had moderate to severe impact on school and physical activities in 60% of patients, and

(3) most patients (68%) required escalation of their initial therapy.


The mean age was 14.5 ± 1.9 years. Fifteen (57.7%) reported dysmenorrhea, 13 (50%) complained of heavy menstrual bleeding (HMB), 10 (38.5%) reported irregular menses, and 7 (26.9%) sought contraception. Concurrent medical problems were reviewed, as this affected hormone choice. The cohort was stratified into 2 groups:

patients whose menstrual cycles were well controlled on a single method (group A), and

patients who tried multiple medications (group B).

Progesterone-only pills were most commonly used in group A.

Eleven (73%) patients in group B tried depot medroxyprogesterone acetate (DMPA), but ultimately a levonorgestrel intrauterine device (IUD) was the most popular final choice of treatment and was used by 4 (27%) patients.
---
J Pediatr Adolesc Gynecol. 2020 Jun;33(3):291-295.
Gynecologic Management of Pediatric and Adolescent Patients with Ehlers-Danlos Syndrome