Профилактика тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании

[Sereda Andrey]

Уважаемые коллеги! В разделе недавно возникали аналогичные вопросы пациентов, да и коллеги предложили разместить в открытом доступе, так что судите. Комментарии и замечания будут восприняты с благодарностью.

[Sereda Andrey]

Профилактика тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов

Переходов Сергей Николаевич – д.м.н., профессор, Главный хирург Министерства обороны РФ, начальник кафедры военно-полевой хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ;
Грицюк Андрей Анатольевич – д.м.н., главный травматолог-ортопед Российского Национального медико-хирургического центра имени Н.И. Пирогова;
Середа Андрей Петрович – к.м.н., преподаватель кафедры военно-полевой хирургии ГИУВ МО РФ;
Рубленко Андрей Михайлович – кафедра травматологии, ортопедии и хирургии экстремальных состояний Винницкого национального медицинского университета им. Н.И Пирогова;
Береснев Андрей Михайлович – к.м.н., преподаватель кафедры военно-полевой хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ;
Давыдов Денис Владимирович – к.м.н., доцент кафедры военно-полевой хирургии Государственного института усовершенствования врачей МО РФ.

[Sereda Andrey]

Введение
Профилактика тромбоза глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) у больных хирургического профиля, и, особенно, у пациентов, которым выполняется эндопротезирование, остается актуальной проблемой современного здравоохранения. Тромбоэмболические осложнения являются одной из основных угроз для пациентов, которым проводят эндопротезирование коленного и тазобедренного сустава. Эти осложнения ухудшают результаты лечения, могут служить непосредственной причиной летальных исходов, провоцируют повышение частоты других осложнений и значительно повышают финансовые затраты. Более того, если у переживших ТЭЛА больных, особенно если она как причина критического состояния своевременно не была диагностирована и целенаправленное ее лечение не проводилось, то в течение 3 месяцев формируется стойкая легочная гипертензия с необратимым и неуклонно прогрессирующим нарушением функции правых отделов сердца. Не меньшее значение имеют и другие последствия тромбоза проксимальных отделов вен нижних конечностей, который без лечения через 3 года в 35-70 %, а через 5-10 лет - в 49-100% случаев ведет к инвалидности, обусловленной хронической венозной недостаточностью на фоне посттромбофлебитической болезни [3].
К написанию этой работы нас побудила не только ее актуальность, но также и то, что нам не удалось обнаружить специализированных отечественных обзоров, посвященных профилактике тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов. Кроме того, с момента выхода последних отечественных обзорных работ прошло уже более 4 лет, и появившиеся новые исследования диктуют необходимость некоторого пересмотра существующих концепций.
Несмотря на обилие научных исследований в настоящее время продолжаются вестись дебаты о том, какой метод профилактики наилучший. В основу нашего обзора, освещающего различные методы механической и фармакологической профилактики, легли рекомендации Американского института торакальных врачей (American College of Chest Physicians, ACCP) и рекомендации Американской академии хирургов-ортопедов (American Academy of Orthopaedic Surgeons, AAOS) по предупреждению симптоматических тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводят тотальное эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов. Рекомендации AAOS и ACCP следует рассматривать вместе, так как первые составлены на основе вторых.
Идеальный метод профилактики для группы пациентов высокого риска тромбоэмболических осложнений, которым проводят эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, должен быть клинически эффективным без побочных эффектов, практичным и простым в использовании, не требовать мониторинга и быть дешевым. Но, к сожалению, такого идеального метода профилактики не существует. Применение антикоагулянтов требует постоянного балансирования между риском образования тромбов и риском кровотечений. Некоторые из этих проблем могут быть преодолены благодаря использованию комплексного подхода, что позволяет приблизить профилактику к идеальной.
В основе современных методов профилактики тромбоэмболических осложнений лежит концепция, согласно которой основными причинами венозного тромбоза являются стаз крови и гиперкоагуляция. Соответственно, профилактика должна быть направлена на коррекцию гемостаза (специфическая фармакологическая антикоагулянтная профилактика) и ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая механическая профилактика).
В числе общих мер, которые также могут сыграть профилактическую роль, следует отметить ряд моментов в ходе операции и анестезии:
- применение максимально щадящей техники оперативного вмешательства, предупреждение инфицирования ран, эффективное обезболивание, предупреждение гиповолемии, дегидратации, использование гемодилюции;
- лечение дыхательной и циркуляторной недостаточности;
- использование регионарной (спинальной или эпидуральной) интраоперационной анестезии.
- введение лекарственных веществ только в вены верхних конечностей [3].

[Sereda Andrey]

Фармакологическая профилактика
В качестве фармакологической профилактики тромбоэмболических осложнений используются следующие группы препаратов:
• Антикоагулянты прямого действия непосредственно или с помощью кофакторов быстро инактивируют различные факторы свертывания крови. Классическим представителем этой группы препаратов является нефракционированный гепарин (гепарин натрия). Однако, из-за его низкой биодоступности (менее 30%), малопредсказуемого по длительности и интенсивности антикоагулянтного эффекта, высокой вероятности тромбоцитопении и связанных с ней тромбогеморрагических осложнений использование этого препарата в клинической практике нецелесообразно [3]. В связи с этим для профилактики в основном используют парентеральные низкомолекулярные гепарины (НМГ) (дальтепарин натрия, надропарин кальция, эноксапарин). Еще одним представителем этой группы препаратов является фондапаринукс натрия (синтетический пентасахарид). На различных стадиях разработки находятся пероральные формы гепарина и прямые тромбиновые ингибиторы факторов ІІа, ІХа, Ха (индапаринукс, дабигатран, апиксабан и ривароксабан).
• Антикоагулянты непрямого действия - лекарственные средства замедленного действия, являются антагонистами витамина К, нарушают синтез в печени протромбина и других факторов свертывания крови (VII, IX, X). К ним относятся этилбискумацетат (неодикумарин), фениндион (фенилин), аценокумарол (синкумар) и, наиболее распространенный, варфарин (варфарин никомед, варфарекс).
• Средства, улучшающие реологические свойства крови. Пожалуй, единственным препаратом из этой группы, обладающим доказанным профилактическим эффектом по отношению к тромбоэмболическим осложнениям после эндопротезирования, является ацетилсалициловая кислота (аспирин).

Кроме того, в США Управлением контроля качества продуктов и лекарств (Food and Drug Administration, FDA) для профилактики тромбоэмболических осложнений одобрен десирудин, который является производным гирудина. В целом для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного и тазобедренного сустава используют различные парентеральные формы НМГ, фондапаринукс, пероральный варфарин и ацетилсалициловую кислоту.

[Sereda Andrey]

Прямые антикоагулянты

Парентеральные НМГ. К этим препаратам относят ардепарин, дальтепарин, надропарин, тинзапарин, эноксапарин и др. В РФ наибольшее распространение получили надропарина кальциевая соль (фраксипарин), эноксапарина натриевая соль (клексан) и дальтепарина натриевая соль (фрагмин). В США наиболее часто используется и одобрена FDA для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов, которым проводится эндопротезирование коленного или тазобедренного суставов, эноксапарина натриевая соль (Lovenox). Кроме того, FDA одобрена для использования при эндопротезировании коленного сустава ардепарина натриевая соль (Normiflo), а дельтапарина натриевая соль (Fragmin) одобрена для пациентов, которым выполняется эндопротезирование тазобедренного сустава.
Основными преимуществами этих препаратов являются быстрое антитромботическое действие, более длительные в сравнении с нефракционированным гепарином (НФГ) период полувыведения (40-90 мин у НФГ и 190-270 мин - у НМГ) и антитромботическое действие (8-12 ч у НФГ и 17-24 ч) [3, 44, 43]. НМГ в меньшей степени связываются с белками острой фазы, т.е. сохраняют свой эффект на фоне эндогенной интоксикации, обладают более предсказуемым дозозависимым антикоагулянтным эффектом, не стимулируют, а ослабляют агрегацию тромбоцитов, реже (менее 0,5%) вызывают тромбоцитопению [3].
Вариабельность клинических эффектов у различных пациентов при использовании этих препаратов невелика, а влияние на протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) незначительно. Данные препараты имеют линейную фармакокинетику, а период полувыведения составляет 4,5 часа., Назначение этих препаратов не требует лабораторного мониторинга, что делает возможным их применение в амбулаторной практике. [3, 44, 43].
Поскольку состав каждого из коммерческих НМГ различен, они отличаются друг от друга по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим свойствам, не являются взаимозаменяемыми и имеют разную клиническую эффективность и безопасность [3].
Главным недостатком этих препаратов является высокая стоимость лечения и риск геморрагических осложнений. Например, B. Haas и соавторы [44, 43] сообщают, что стоимость терапии НМГ составляет 31$ в сутки, подкожное введение фракционированного гепарина обходилось в 9$ в сутки и пероральный варфарин – менее 1$ в сутки. Противопоказанием для использования НМГ является наличие эпидурального катетера, поскольку возрастет риск эпидуральных гематом и неврологических осложнений, связанных с регионарной анестезией. Доказательная база безопасности НМГ в плане периоперационной кровопотери неоднозначна и исследования на эту тему продолжаются. В одной из работ [87] была продемонстрирована высокая частота геморрагических осложнений, в другой [52] была обнаружена большая периоперационная кровопотеря у пациентов, получавших НМГ. Большое рандомизированное проспективное исследование [24] показало, что общая распространенность симптоматических тромбозов глубоких вен голени (ТГВ) и тромбоэмболий легочной артерии (ТЭЛА) при одностороннем первичном протезировании тазобедренного сустава у пациентов, получавших НМГ и варфарин, была одинаковой (у большинства пациентов профилактика проводилась в течение 1-7 дней). «Большие» геморрагические осложнения возникли у 1%(18) из 1516 пациентов, получавших эноксапарин и у 0,5%(8) из 1495 пациентов, получавших варфарин. Частота случаев «малых» геморрагических осложнений была значительно выше (р=0,021) у пациентов, которым назначали эноксапарин (140/1516, 9,2%), чем в группе варфарина (106/1495, 7,1%). Francis и соавторы [36] сообщают, что частота геморрагических осложнений в месте операции и частота послеоперационных трансфузий у пациентов получавших НМГ значительно выше (р=0,03 и р=0,001 соответственно), чем у пациентов, получавших варфарин. Однако, достоверных различий между группами относительно уменьшения гематокрита, интраоперационных и послеоперационных кровопотерь или частоты больших геморрагических осложнений не было.

[Sereda Andrey]

Надропарина кальциевая соль (Фраксипарин) – антикоагулянт прямого действия из группы НМГ. Выпускается в шприцах объемом 0,3-0,6-0,8-1,0 мл с содержанием 2850-5700-7600-9500 ME анти-Ха активности соответственно. После однократного подкожного введения анти-Ха факторная активность достигает максимума примерно через 4-6 ч [3].
Для ортопедических пациентов профилактическую дозу надропарина подбирают с учетом массы тела больного. Для пациентов с массой 50-70 кг дозы составляют 0,3 мл до операции и в течение 3-х суток после нее, затем 0,4 мл, а при большей массе тела - 0,4 и 0,6 мл соответственно. Препарат, как правило, вводят один раз в сутки. При плановых операциях первую дозу вводят за 12 ч до операции [3].
Использование надропарина в профилактических дозах не вызывает каких-либо заметных изменений обычной коагулограммы и не требует лабораторного контроля. Определение анти-Ха не имеет решающего значения, не влияет на безопасность препарата и не является обязательным. Оно может быть полезно в случае повышенной кровоточивости; а также у пациентов с тяжелой почечной или печеночной недостаточностью и при избыточной массе тела пациента [3].
Как и другие гепарины, фраксипарин противопоказан при кровотечениях (за исключением коагулопатии потребления), остром геморрагическом инсульте, повышенной чувствительности к препарату (в том числе при наличии в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении) [3].
Эноксапарин натрий (Клексан) - также является антикоагулянтом прямого действия из группы НМГ. Выпускается в виде водного раствора для инъекций, содержащего 100 мг/мл в готовых шприцах по 0,2-0,4-,6-0,8-1,0 мл. 1 мг эноксапарина соответствует 100 ME анти-Ха активности. Пик анти-Ха факторной активности достигает максимума примерно через 3-5 ч после подкожного введения и сохраняется в течение 24 ч [3].
Как правило, препарат применяют в дозировке 0,5 мг/кг один раз в день. Использование более высоких доз эноксапарина нецелесообразно, так как увеличение дозы сопровождается статистически значимым увеличением риска геморрагических осложнений. В профилактических дозах эноксапарин практически не влияет на время кровотечения, время свертывания крови, АЧТВ, не оказывает влияние на агрегацию тромбоцитов.
В первые дни лечения эноксапарином может появиться умеренная транзиторная асимптоматическая тромбоцитопения. Возможно асимптоматическое и обратимое повышение уровня печеночных трансаминаз. При снижении количества тромбоцитов на 30-50% от исходной величины лечение эноксапарином следует прекратить. Описаны редкие случаи гематомы спинного мозга при использовании эноксапарина на фоне спинальной / эпидуральной анестезии с развитием стойкого или необратимого паралича. Риск этого осложнения выше при использовании эпидуральных катетеров после операции. Эноксапарин должен назначаться с осторожностью больным с потенциальным риском развития кровотечений, гипокоагуляции, больным с тяжелыми заболеваниями печени [3].
Дальтепарина натриевая соль (Фрагмин) - низкомолекулярный гепарин, выпускаемый в виде ампул по 1 мл (10 000 ME анти-Ха активности) и в виде шприцев по 0,2 мл (2500 или 5000 ME анти-Ха).
С профилактической целью в ортопедической практике вводят 5000 МЕ подкожно вечером накануне операции (за 12 ч), затем по 5000 ME каждый вечер после операции.
Как и другие НМГ, дальтепарин противопоказан при выраженных нарушениях свертывающей системы крови, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обострения.
Нам не удалось обнаружить исследований, позволяющих сделать вывод о большей целесообразности того или иного НМГ при эндопротезировании тазобедренного или коленного сустава. По всей видимости разумно положиться на официальные заключения FDA, которое одобрило эноксапарин для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного или тазобедренного суставов, а дальтепарин – для профилактики при эндопротезировании тазобедренного сустава. Одобренный FDA для профилактики при эндопротезировании коленного сустава ардепарин не зарегистрирован в РФ. Длительность профилактики НМГ при эндопротезировании тазобедренного сустава представлена в приложении 1, а при эндопротезировании коленного сустава – в приложении 4.
Пероральный гепарин. Многообещающим направлением фармакологической профилактики являются пероральные формы гепарина. Поводом к разработке таких препаратов послужило желание объединить высокую профилактическую активность парентеральных форм гепарина с легкостью и практичностью перорального приема. Это стало возможным благодаря объединению нефракционированного гепарина и молекулы переносчика N-[8(2-гидроксибензоил)амино] каприлата натрия, увеличивающего всасывание препарата в желудочно-кишечном тракте. Недавнее крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование III фазы [8] показало, что оральный гепарин снижает частоту послеоперационного образования тромбов с меньшей частотой геморрагических осложнений после эндопротезирования тазобедренного сустава.

[Sereda Andrey]

Фондапаринукс натрий (Арикстра) – первый полностью синтетический пентасахарид, антитромботическая активность которого обусловлена ингибицией фактора Ха. Нейтрализация фактора Ха прерывает цепочку коагуляции и ингибирует как образование тромбина, так и формирование тромбов. Это единственный препарат, полностью получаемый в результате химического синтеза, что гарантирует постоянство состава.
Фондапаринукс обладает рядом существенных преимуществ перед гепаринами. Он не вызывает тромбоцитопении и не влияет на функцию тромбоцитов, имеет 100% биодоступность и более предсказуемый фармакокинетический профиль. Период полувыведения составляет 17ч, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки (глубоко подкожно по 2,5 мг). Первую дозу препарата вводят через 6-8 час после оперативного вмешательства при условии устойчивого гемостаза.
Поскольку отечественные ортопеды в целом менее осведомлены о фондапаринуксе в сравнении с НМГ, мы остановимся на его доказательной базе более подробно. Эффективность фондапаринукса с целью профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании тазобедренного сустава была изучена в исследованиях III фазы Ephesus (2309 пациентов) [61] и Pentathlon 2000 (2275 пациентов) [100]. Оба исследования были проспективными, рандомизированными двойными-слепыми с хорошим дизайном. В исследовании Ephesus фондапаринукс (2,5 мг 1 р/сут, введение начинали через 6 часов после операции и продолжали в течение 1 недели) сравнивался с эноксапарином (40 мг 1 р/сут, первый раз вводили за 12 часов до операции, а затем 1-2 р/сут в течение 1 недели). В исследовании Pentathlon 2000 фондапаринукс (2,5 мг через 4-8 часов после операции, затем 1 р/сут в течение 1 недели) также сравнивали с эноксапарином (30 мг 2 р/сут за 12-24 часа до операции, затем в течение 1 недели). В обоих исследованиях за первичную конечную точку оценки эффективности принимали случаи симтоматического ТГВ, симтоматической ТЭЛА или их комбинацию (в течение 11 суток после операции). Вторичными конечными точками являлись тотальные, проксимальные и дистальные ТГВ и симптомная ТЭЛА в течение 49 суток после операции. Случаи ТГВ доказывались венографически, а ТЭЛА – с помощью КТ, МСКТ или ангиографически.
Под «большими» геморрагическими осложнениями понимали случаи ретроперитонеального, интракраниального или интраспинального кровотечения, которые приводили к летальному исходу, или требовали реоперации, или имели индекс кровопотери ≥2. Индекс кровопотери подсчитывали следующим образом: число перелитых единиц эритроцитарной массы (1 единица соответствует 450 мл цельной крови) или цельной крови + (плюс) значение гемоглобина до кровотечения – (минус) значение гемоглобина после кровотечения (в г/Дл).
В исследовании Ephesus случаи ТГВ (в течение 11 суток после операции) встречались значительно реже в группе фондапаринукса (37/908, 4%) по сравнению с группой эноксапарина (85/919, 9%, p<0,001). В исследовании Pentathlon 2000 частота ТГВ (11 суток) также была меньшей в группе фондапаринукса (48/787, 6%) по сравнению с группой эноксапарина (66/797, 8%), но статистически незначимо (p=0,099). Общее снижение относительного риска тромбоэмболических осложнений в группах фондапаринукса в сравнении с эноксапарином, вводившимся 1 р/сут, составило 56%, а вводившимся 2 р/сут – 26%. Из числа встретившихся в течение 11 суток ТГВ большая часть была дистальными: в исследовании Ephesus 81% (30/37) в группе фондапаринукса и 79% (67/85) в группе эноксапарина, а в исследовании Pentathlon 71% (34/48) и 82% (54/66) соответственно. Интересно, что при этом частота случаев симптомных тромбоэмболических осложнений была одинаковой в группах фондапаринукса (0,4%, 5/1129) и эноксапарина (0,3%, 3/1123, р=0,73) в исследовании Ephesus, а в исследовании Pentathlon имелись достоверные преимущества в группе эноксапарина (1,0%, 10/1126) и 0,1%, 1/1128 соответственно, р=0,0062).
Через 49 суток после операции частота симптоматических тромбоэмболических осложнений в исследовании Ephesus составила 1% в обеих группах. В исследовании Pentathlon симптоматические тромбоэмболические осложнения встречались реже в группе эноксапарина (1%, 13/1128) по сравнению с группой фондапаринукса (3%, 29/1126, р=0,013).
В обоих исследованиях «большие» геморрагические осложнения встречались реже в группах эноксапарина (2,8%, 32/1133) по сравнению с группами фондапаринукса (4,1%, 47/1140, р=0,11) в исследовании Ephesus и 1,0% (11/1129) и 1,8% (20/1128, р=0,11) соответственно в исследовании Pentathlon.
Эффективность фондапаринукса в плане профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава изучалась в исследовании Pentamaks (1049 пациентов) [75]. Критерии оценки были аналогичны тем, которые использовались в исследованиях Ephesus и Pentathlon. Частота тромбоэмболических осложнений (11 сутки) была значительно меньшей в группе фондапаринукса (12,5%) по сравнению с группой эноксапарина (27,8%), что привело к снижению риска на 55,2% (95% доверительный интервал 36,2-70,2; р<0,001). Однако, снижение частоты осложнений было преимущественно обусловлено случаями дистального ТГВ (9,4%, (35/372) в группе фондапаринукса и 21,3%, (78/366) в группе эноксапарина). Проксимальный ТГВ встретился у 2,4% (9/368) пациентов в группе фондапаринукса и у 5,4% (20/372) пациентов в группе эноксапарина (p=0,06). Частота случаев симтоматических тромбоэмболических осложнений (11 сутки) в группах была одинаковой (0,6% (3/517) в группе фондапаринукса и 1,4% (7/517) в группе эноксапарина, р=0,34). Частота этого показателя также была одинаковой и через 49 суток: 1,0% (5/517) в группе фондапаринукса и 1,9% (10/517) в группе эноксапарина (р=0,3).
Частота «больших» геморрагических осложнений встречалась значительно чаще в группе фондапаринукса (2,1% (11/517) в сравнении с 0,2% (1/517), р=0,006). Статистически значимые различия по этому показателю были преимущественно обусловлены тем, что у 9 из 11 пациентов индекс кровопотери был более 2, что потребовало отказа от фондапаринукса у 3 пациентов. Случаев летальных исходов от геморрагических осложнений в исследовании не было.
Мы остановились на исследованиях Pentamaks, Ephesus и Pentathlon более подробно еще и потому, что в отечественной литературе, на наш взгляд, эти работы описаны не совсем точно. В частности упоминается, что «… повышение эффективности профилактики (прим. - в группах фондапаринукса) не сопровождалось увеличением риска кровотечений» [3], но на самом деле это не совсем так.
Следует отметить, что в этих исследованиях, как и в ряде других, включая фармакоэкономические модели, не были показаны существенные преимущества длительного применения фондапаринукса в сравнении со стандартными схемами применения для длительной профилактики непрямых антикоагулянтов или НМГ. Однако при наличии у больного в анамнезе гепарин-индуцированной тромбоцитопении или при противопоказаниях к назначению непрямых антикоагулянтов, длительное применение фондапаринукса может стать единственным надежным методом профилактики [3].
Позже были опубликованы и результаты других работ, посвященных изучению эффективности фондапаринукса при эндопротезировании, которые давали аналогичные результаты. Например, Bauer и соавторы [11] выполнили многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование, в ходе которого сравнивали фондапаринукс (2,5 мг/сут) с эноксапарином (30 мг 2 раза в сутки) у 724 пациентов. Критерием оценки было выявление тромбоэмболических осложнений в течение 11 суток после операции. У пациентов, получавших фондапаринукс, было значительно меньше тромбоэмболических осложнений (р<0,001), хотя риск геморрагических осложнений был значительно выше (р=0,006). Результаты остальных работ по фондапаринуксу представлены в соответствующих приложениях.

[Sereda Andrey]

Индапаринукс – гиперметилированный дериват фондапаринукса. Поскольку он является непрямым ингибитором Ха фактора, то необходим кофактор - антитромбин. Индапаринукс применяется подкожно 1 раз в неделю. В исследовании II фазы [73] продемонстрировано, что индапаринукс обладает такой же эффективностью, что и варфарин. При этом риск геморрагических осложнений при дозировке индапаринукса в 2,5 мг был значительно меньше, чем у варфарина, однако дозировка в 10 мг сопровождалась неожиданно большой частотой «больших» геморрагических осложнений. В настоящее время проводятся клинические исследования III фазы.
Еще одним научным направлением профилактики тромбоэмболических осложнений является разработка и изучение препаратов, которые могут прямо или опосредовано ингибировать факторы IIa (тромбин), IXa, Xa коагуляционного каскада.
Ксимелегатран (Ximelegatran, торговые наименования Exanta или Exarta) – пероральный прямой ингибитор ІІа фактора (тромбин), первоначально показывал хорошие результаты, но в 2006 году его распространение было приостановлено из-за неожиданно высокой гепатотоксичности. Однако, и до этого были проблемы с доказательной базой эффективности данного препарата. Cohen и соавторы [20] не обнаружили преимуществ ксимелегатрана перед НМГ у пациентов, которым проводились оперативные вмешательства на коленном и тазобедренном суставах. В то же время Colwell и соавторы [23] выявили, что эффективность ксимелегатрана была выше, чем у варфарина. Хотя ксимелегатран и имел неожиданные серьезные побочные эффекты, не исключено что другие прямые ингибиторы тромбина будут более совершенны.
Дабигатрана этексилат (торговые наименования Rendix и Pradaxa) пероральный прямой ингибитор ІІа фактора. В настоящее время момент проходит исследование III фазы. В завершенных исследованиях II фазы [30], сравнивавших дабигатрана этексилат (профилактику начинали через 1-4 часа после операции) с эноксапарином (назначали за 12 часов до операции) обнаружено, что ТЭЛА и ТГВ при применении дабигатрана встречались значительно реже, чем при применении эноксапарина (р=0,0007). При этом риск значительных геморрагических осложнений был дозозависимым. Учитывая риск кровотечений в целом можно отметить равную эффективность дабигатрана и эноксапарина в плане предупреждения тромбоэмболических осложнений.
Также разрабатываются и пероральные формы ингибиторов Ха фактора. Один из них (апиксабан) на данный момент проходит исследование III фазы, в ходе которого его сравнивают с аспирином и варфарином для профилактики инсульта и системных эмболий [49]. В законченных исследованиях применения апиксабана при эндопротезировании коленного сустава были получены весьма обнадеживающие данные по соотношению риск/выгода при назначении препарата в дозе 2,5 мг 2 раза в сутки и 5 мг 1 раз в сутки [62].
Ривароксабан (Ксарелто) – другой пероральный ингибитор Ха фактора. ОН характеризуется быстрым началом действия, высокой биодоступностью при пероральном приеме и предсказуемой фармакокинетикой [83]. Исследование III фазы показало достаточную эффективность этого препарата в профилактике ТЭЛА после ортопедических операций [33, 63, 83]. В частности при эндопротезировании коленного сустава он показал себя значительно более эффективным, чем эноксапарин (р=0,01) при равном риске геморрагических осложнений [83]. В настоящее время анонсированы еще четыре разных исследования, изучающих ривароксабан. В двух из них пациентам выполняют эндопротезирование тазобедренного сустава, а в двух других – коленного.
Рекомбинантный гирудин и его дериват десирудин (Ipravisk) – прямые ингибиторы ІІа фактора, выпускаются в инъекционных формах. Гирудин обычно выявляется в слюнных железах медицинских пиявок. Ранние исследования показали, что встречаемость ТГВ при применении гирудина была меньше, чем при использовании эноксапарина [32] или нефракционированного гепарина [31] и риск геморрагических осложнений при этом был тот же [31, 32]. В настоящее время десирудин одобрен FDA для профилактики ТЭЛА.

[Sereda Andrey]

Непрямые антикоагулянты

Непрямые антикоагулянты нарушают образование витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, VII, IX, X, протеинов С и S), вызывая антикоагулянтный эффект без взаимодействия с антитромбином III. К этой группе относятся монокумарины (варфарин, синкумар), дикумарины (дикумарин) и индандионы (фенилин).
Наиболее часто использующийся антикоагулянт – пероральный варфарин, поскольку он менее токсичен и обеспечивает более стабильное воздействие на процесс свертывания крови. Главными преимуществами варфарина являются его повсеместно доказанная эффективность в качественных исследованиях и низкий риск геморрагических осложнений. Он также эффективен для вторичной профилактики, даже у тех пациентов, у которых тромбоз развился на фоне использования варфарина в ходе первичной профилактики [81]. Пероральная форма позволяет успешно использовать его при амбулаторном лечении.
Недостатками варфарина считаются хоть и небольшой, но все-таки риск кровотечений, и вероятно более низкая эффективность первичной профилактики тромбоэмболических осложнений в сравнении с НМГ [87]. Назначение варфарина требует мониторинга международного нормализованного отношения (МНО) на терапевтическом и безопасном уровне. В исследованиях [47, 48, 50] было обнаружено, что МНО 2,0-2,5 сопровождается наименьшей частотой геморрагических осложнений, сохраняя при этом безопасность. Если для профилактики используется только варфарин, что частота ТГВ весьма высока и варьирует от 35% до 55% у пациентов, перенесших эндопротезирование коленного сустава, что свидетельствует о весьма невысокой эффективности такой монопрофилактики. В нескольких исследованиях было обнаружено, что варфарин более эффективен для профилактики проксимальных ТГВ, чем дистальных у пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава [35, 76, 77].
Ацетилсалициловая кислота (Аспирин) - простой, недорогой оральный антикоагулянт, для которого не нужен мониторинг. Он чрезвычайно безопасен и, кроме того, обладает еще одним весьма ценным эффектом – уменьшает риск гетеротопической оссификации. Большинство исследований показывает, что аспирин менее эффективен, чем НМГ и варфарин [66, 93], но может обеспечивать достаточную профилактику ТЭЛА в том случае, если он используется в комбинации с механической профилактикой. Westrich и соавторы [104] в рандомизированном контролируемом исследовании сравнивал профилактику НМГ в одной группе и механическую компрессию с использованием аспирина в другой группе. Частота ТГВ, обнаруженных по данным УЗИ в группах существенно не различалась, что означает равную эффективность более безопасной комбинации аспирина и механической компрессии по сравнению с агрессивной профилактикой антикоагулянтами.

[Sereda Andrey]

Механическая профилактика

Другим принципиальным направлением профилактики тромбоэмболических осложнений является ускорение кровотока в магистральных венах (неспецифическая механическая профилактика венозного застоя). Этому способствует ранняя активизация пациентов в послеоперационном периоде, лечебная физкультура (физические упражнения для ног, применение «ножной педали», обеспечивающей пассивное сокращение икроножных мышц) и профилактическая механическая компрессия нижних конечностей [2]. Механическая компрессия не только уменьшает флебостаз за счет облегчения кровотока по венам, но и способствует фибринолизу [43, 44]. Эффективность компрессионных устройств была доказана при выполнении общехирургических, нейрохирургических и ортопедических операций.
Принципиально механическая компрессия может быть создана с помощью эластичных бинтов или компрессионных чулок, гольфов или с помощью пневматических устройств.
Бинтование эластическим бинтом выполняют от основания пальцев до коленного сустава (бинт накладывается пациенту, находящемуся в положении лежа; бинтование бедра необязательно; перекладывание бинта осуществляется, как минимум, 1 раз в сутки). Во время оперативного вмешательства, в ближайшем послеоперационном периоде, а также у пациентов отделения интенсивной терапии, находящихся в состоянии медикаментозного сна, на ИВЛ или в коме, лучше использовать бинты длинной растяжимости, создающие более высокое давление в покое. Такое бинтование обеспечивает уменьшение диаметра вен (что особенно важно при недостаточности клапанного аппарата) и умеренное сдавление межмышечных венозных сплетений и перфорантных вен с соответствующим уменьшением венозной «емкости» нижних конечностей и повышением скорости венозного возврата. После восстановления активных движений в нижних конечностях используют бинты средней и короткой растяжимости, обеспечивающие высокое давление при мышечном сокращении и низкое давление в покое, что ведет к значительному увеличению эффективности мышечно-венозной «помпы». Важно помнить, что результаты применения эластических бинтов непосредственно зависят от методики бинтования - при более высокой компрессии проксимальных сегментов вен или неправильной фиксации бинты не ускоряют кровоток, а усиливают венозный застой, соответственно, повышая риск тромбозов. Поэтому в настоящее время предпочтительнее использование специального эластического трикотажа [3].
Эластические компрессионные гольфы и чулки в отличие от бинтов, создают максимальное давление на уровне лодыжек, с последующим его постепенным снижением в проксимальном направлении, что исключает угрозу ятрогенного венозного застоя. В настоящее время фирмы-производители предлагают целый ассортимент лечебного и профилактического трикотажа, и необходимо правильно подобрать вид изделия, размер и степень компрессии. При отсутствии у больного сопутствующей варикозной болезни применяют профилактические компрессионные трикотажные изделия, создающие на уровне лодыжки давление до 18 мм рт.ст. У больных с сопутствующей варикозной или тромбофлебитической болезнью используют чулки или гольфы II компрессионного класса; при хронической венозной недостаточности, осложненной трофическими расстройствами или острым поверхностным тромбофлебитом - III класса; при флебодисплазиях - IV класса. Применение компрессионного трикотажа в 3-4 раза повышает эффективность специфической антикоагулянтной профилактики ТЭЛА [3].

[Sereda Andrey]

В зарубежных странах часто применяется пневматическая компрессия, которая бывает трех видов – для стопы, для голени, для голени и бедра. Также существуют варианты и самой пневматической компрессии. Это может быть стандартная пневматическая компрессия, прерывистая компрессия и «быстрая» пневматическая компрессия. Эти устройства имеют чрезвычайно низкий уровень осложнений, но их использование, и, следовательно, эффективность, во многом определяются комплайнсом пациентов. Исследования по этой теме были менее обширными, чем по фармакологическим методам профилактики, но большое количество исследований было проведено по сравнению комплайнса и эффективности профилактики в зависимости от устройств для компрессии и типа компрессии.
В рандомизированном проспективном исследовании Westrich и Sculco [109] произвели сравнение плантарной пневматической компрессии и ацетилсалициловой кислоты с применением только ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболических осложнений при эндопротезировании коленного сустава. Был включен 121 пациент, перенесших 164 эндопротезирований (78 – одностороннее, 43 – двустороннее протезирование). Частота ТГВ в 1-ой группе (27%, 22 из 81) была значительно ниже (р<0,001) чем во 2-ой группе (59%, 45 из 83). Также была прямая зависимость между комплайнсом при использовании механических компрессирующих устройств и эффективностью профилактики ТГВ, подтвержденного с помощью венографии или допплеровского ультрасонографического исследования. В другом недавнем рандомизированном проспективном исследовании Ryan и соавторы [88] сравнили эффективность приборов с импульсной механической компрессией и компрессионных чулок для профилактики тазовых и проксимальных тромбозов вен (подтвержденных с помощью магниторезонансной венографии) у 100 пациентов, перенесших эндопротезирование тазобедренного сустава. Механическая компрессия характеризовалась значительным уменьшением частоты ТГВ (8%, 4 из 50) чем при использовании компрессионных чулок (22%, 11 из 50, р< 0,05). В 2004 году Lachiewich и соавторы [60] провели рандомизированное проспективное исследование 423 пациентов, которым выполнили 472 эндопротезирования коленного сустава. Пациенты рандомизированы по методу лечения: с использованием асимметрической компрессии с быстрым нагнетанием и с последовательной круговой компрессией. Распространенность тромбоза при первом варианте (6,9%, 16 из 204) была значительно меньше (р=0,007) чем при использовании второго варианта лечения (15%, 36 из 217).
В двух других исследованиях изучали гемодинамику у пациентов после эндопротезирования коленного и тазобедренного суставов [110, 111]. В одном [111] у пациентов при эндопротезировании коленного сустава исследовали три модели помп голень-бедро, две модели помп для стопы и одну для голени. Наибольшее увеличение объема и скорости венозного кровотока (ниже v. saphena) было обнаружено у пациентов, которым проводили комбинированную быструю компрессию голени. В другом исследовании [110], включавшем пациентов, которым выполняли эндопротезирование тазобедренного сустава, исследовали три модели помп для компрессии голень-бедро, две для компрессии стопы и одну для компрессии голени. Наибольшее увеличение пика скорости венозного кровотока было при использовании пульсирующей компрессии голени и пневматической компрессии стопы-голени с увеличением времени нагнетания. Ключевым результатом исследования было то, что чем проще устройство, тем больше его эффективность.
Проспективное исследование 100 пациентов показало, что частота комплайнса при использовании пневматической компрессии стопы (Plexi-Pulse) после эндопротезирования коленного сустава была 90,1% [107]. Пациенты и медсестры отметили, что данные устройства более всего комфортны и легки в использовании в сравнении с другими устройствами для пневматической компрессии. Поскольку данные устройства эффективны только при правильном использовании, очень важно чтобы эти помпы были максимально простыми и комфортными для пациента, в то время как более сложные устройства с доказанным в «идеальных» условиях эффектом на деле просто не будут использоваться пациентами.
Ввиду этих причин, а также ввиду большой стоимости пневматических компрессоров достаточно часто хирурги отдают предпочтение эластичному бинтованию или компрессионному трикотажу. Однако, стоит помнить о больших возможностях пневматической компрессии, которые могут быть весьма полезны у некоторых категорий пациентов. В частности, использование прерывистой пневматической компрессии весьма эффективно в реанимационных отделениях у больных, находящихся в критическом состоянии. Кроме того, в тех случаях, когда из-за высокого риска кровотечений или по другим причинам использование прямых антикоагулянтов противопоказано, прерывистая пневматическая компрессия в современном варианте ее проведения является методом выбора.

[Sereda Andrey]

Кава-фильтры

Кава-фильтры устанавливаются в нижнюю полую вену и, поэтому, не предупреждают ТГВ, а предотвращают ТЭЛА. Они часто имплантируются пациентам с венозной тромбоэмболической болезнью в анамнезе и при тяжелых травмах еще до того, как будут начаты другие меры профилактики. Кава-фильтры рекомендованы в тех случаях, когда антикоагулянтная терапия полностью противопоказана или если у пациента в анамнезе были тромбоэмболические осложнения, несмотря на адекватную антикоагулянтную профилактику [71]. Стоимость этих фильтров весьма высока, и, помимо этого, процедура установки является инвазивной и подразумевает ведение контрастных веществ, что сопряжено с риском соответствующих осложнений. Перспективны удаляемые кава-фильтры, так как они позволяют уменьшить риск осложнений, связанных с длительным использованием фильтра [13]. Результаты предыдущих исследований показали, что сменные кава-фильтры эффективны для профилактики ТЭЛА и уменьшают риск осложнений, связанных с наличием кава-фильтра [26, 54]. Данные фильтры могут оставаться перманентно или удаляться, если они уже не нужны. При этом удаление таких фильтров не всегда технически возможно, так как петля для удаления может быть забита тромбами [94].

[Sereda Andrey]

Комплексная профилактика

В обзоре 50 исследований, включивших в себя 10292 случаев эндопротезирование тазобедренного сустава, было выявлено, что частота ТГВ равняется 48% случаев при использовании плацебо, 32% при использовании аспирина, 23% при использовании варфарина, 21% при пневматической компрессии и 18% при использовании НМГ [39]. Наименьший риск дистального ТГВ был в группе пневматической компрессии, при этом частота была значительно меньше, чем при использовании аспирина и варфарина (р=0,0007 и р=0,0001 соответственно). Проксимальный ТГВ наблюдался значительно реже в группах варфарина и НМГ (р=0,0004 и р=0,0059 соответственно), чем при пневматической компрессии. Общая частота симптоматических ТЭЛА была менее 1% в группах НМГ, варфарина и пневматической компрессии, но в группе аспирина частота симптоматической легочной эмболии была значительно выше, чем в группе варфарина и НМГ (р<0,0083).
В другом крупном систематическом обзоре [106] изучали 23 исследования, включавшие 6001 пациентов, которым проводилось эндопротезирование коленного сустава. Было выявлено, что частота ТГВ составила 53% при использовании аспирина, 45% в группе варфарина, 29% в группе НМГ и 17% в группе пневматической компрессии. Эта работа не включала группу плацебо и не исследовала отдельно частоту проксимальных и дистальных ТГВ. У пациентов, получавших НМГ или использовавших пневматическую компрессию, имелась значительно меньшая частота ТГВ, чем у пациентов, получавших аспирин (р<0,0001) или варфарин (p<0,0001). У пациентов, получавших аспирин, частота ТЭЛА была достоверно большей, чем у пациентов с любыми другими методами профилактики (p<0,05). В обоих мета-анализах частота ТГВ при использовании какого-либо одного метода профилактики была значительно больше, чем при комбинации фармакологической и механической профилактики. Исследования по использованию механической профилактики в комбинации с послеоперационным назначением аспирина показали, что данная комбинация столь же эффективна, что и использование НМГ для профилактики проксимального и дистального ТГВ и уменьшает риск «больших» геморрагических осложнений [39, 93, 106].
В связи с этим целесообразен комплексный подход, который, в частности пропагандируется и признанными экспертами в этой области [43, 44]. Эффективность комплексной профилактики была доказана во многих крупных исследованиях [13, 41, 104, 106, 108 и др.]. Протокол профилактики включает комбинацию предоперационных, интраоперационных и послеоперационных мероприятий. В ходе предоперационной подготовки рекомендуется уделить особенное внимание оценке коагуляционных факторов риска (злокачественные опухоли, ТЭЛА или ТГВ в анамнезе, терапия эстрогенами, использование оральных контрацептивов и курение) (Таблица 1). Перед госпитализацией необходимо отменить любые назначенные ранее прокоагулянты. Также приветствуется забор аутологичной крови, поскольку доказано, что это значительно снижает проявление ТГВ при эндопротезировании тазобедренного и коленного суставов (p<0,003 и р<0,01 соответственно) [7, 9].
Помимо этого, есть интраоперационные методы, которые также позволяют уменьшить риск тромбоэмболических осложнений. Использование региональной анестезии уменьшает кровопотерю и частоту ТГВ, а интраоперационная компрессия конечностей уменьшает венозный стаз и риск образования тромбов [67, 72, 105]. Длительность операции менее 70 минут также уменьшает частоту ТГВ у пациентов при эндопротезировании коленного сустава [96]. Одна доза нефракционированного гепарина во время операции может уменьшить частоту ТГВ после эндопротезирования тазобедренного сустава, но данные в отношении эндопротезирования коленного сустава менее убедительны [27, 93].
Стандартная послеоперационная профилактика в стационаре включает механическую компрессию (эластичное бинтование, компрессионный трикотаж или прерывистая пневматическая компрессия) и фармакологическую профилактику (обычно НМГ, фондапаринукс, варфарин или аспирин в случае противопоказаний к варфарину).

[Sereda Andrey]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
НМГ назначают в дозах, рекомендуемых производителями для группы очень высокого риска. Надропарин (Фраксипарин) вводят в дозе, определенной с учетом массы тела больного. Пациентам с массой 50- 70 кг за 12 час до операции вводят 0,3 мл подкожно, затем 0,3 мл вечером после операции (через 8-12 час), в последующие 3 дня - по 0,3 мл 1 раз в сутки, затем дозу увеличивают до 0,4 мл. При большей массе тела дозы составляют 0,4 и 0,6 мл соответственно. Дальтепарин (Фрагмин) назначают по 5 тыс ME за 12 час до операции, затем по 5 тыс ME каждый вечер после операции. Альтернативный вариант - 2,5 тыс ME за 2 час до операции (что практически исключает возможность выполнения непосредственно перед операцией эпидуральной или спинномозговой анестезии) и 2,5 тыс ME через 8-12 час после операции, затем со следующего дня по 5 тыс ME каждое утро. Эноксапарин назначают по 40 мг 1 раз в сутки или по 30 мг 2 раза в сутки. Решение о времени введения первой дозы антикоагулянтов должно основываться на соотношении индивидуального риска тромбозов и кровотечений с учетом особенностей работы хирургов и анестезиологов в каждом стационаре.
Фондапаринукс (2,5 мг) назначают через 6-8 час после операции, в дальнейшем вводят по 2,5 мг 1 раз в сутки;
Непрямые антикоагулянты назначают вечером после операции, подбирая дозу (Таблица 2), обеспечивающую поддержание MHO в пределах 2,0-3,0, у лиц старше 60 лет - 1,5-1,8. Подбор дозы непрямых антикоагулянтов осуществляется до достижения целевых значений МНО (Таблица 2).

[Sereda Andrey]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Подбор дозы варфарина может производиться на фоне проведения профилактики НМГ, которые отменяют после достижения терапевтического значения MHO [3]. Такой вариант комплексной профилактики кажется разумным (и был исследован в других клинических ситуациях, в частности при лечении тромбоэмболических осложнений), однако нам не удалось обнаружить работ, изучавших совместное и/или последовательное применение таких комбинированных схем профилактики при эндопротезировании крупных суставов.
Профилактика должна быть продолжена и после выписки пациента из стационара, а сам пациент должен быть обязательно проинформирован о симптомах тромбоэмболических осложнений. Pellegrini и соавторы [81] показали, что вторичная пролонгированная профилактика варфарином уменьшает частоту повторных госпитализаций для лечения тромбоэмболических осложнений, ТГВ, геморрагических осложнений после эндопротезирования коленного сустава и рекомендуют принимать варфарин после выписки. Другое недавнее исследование показало [66], что даже если скрининг-тесты отрицательны, выписка пациентов без пролонгированной профилактики после эндопротезирования коленного сустава экономически невыгодна.
В крупном исследовании Gonzalez Della Valle и соавторы [41] установили, что комплексный подход, состоявший из предоперационных, интраоперационных и послеоперационных мероприятий (пневматическая компрессия, эластические гольфы до колена, ранняя мобилизация и фармакопрофилактика аспирином (83% пациентов) или варфарином (17% пациентов) в течение 4-6 недель после эндопротезирования тазобедренного сустава) безопасен и эффективен. Исследование включало 1947 пациентов (2032 эндопротезирования), которые проспективно исследовались в течение трех месяцев. Асимптоматический венозный тромбоз был выявлен по данным ультрасонографии в 6,4% случаев, клинические проявления ТГВ наблюдались в 2,5% случаев. Нефатальная ТЭЛА встретилась в 0,6% случаев (12 из 1947 пациентов). Полученная авторами низкая частота тромбоэмболических осложнений у пациентов высокого риска (а именно к таким пациентам относятся пациенты, которым выполняется эндопротезирование) показывает, что рутинная антикоагулянтная профилактика такими препаратами как НМГ, которые, к тому же, несут риск геморрагических осложнений, вовсе необязательна. Авторы систематического обзора, посвященного профилактике тромбоэмболических осложнений после эндопротезирования коленного сустава [13] также отмечают, что: «… ни один из существующих методов профилактики не идеален, и нет практически никаких сомнений в том, что профилактика должна быть комплексной и включать в себя как механические, так и фармакологические меры».