Остеопороз для чайников.

[Sereda Andrey]

Уважаемые коллеги! Представляем вашему вниманию кустарный перевод статьи JBJS. Остались непереведенными пара моментов - если поможете, то будем благодарны. Спасибо.
[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]
Остеопороз: тактика ортопеда.
Laura Gehrig, MD,
Joseph Lane, MD,
Mary I. O’Connor, MD
Лекция из цикла Американской Академии Хирургов-ортопедов (AAOS).

Перевод – Анна Шведова, Середа Андрей.

Цель этой лекции – дать ортопеду практические рекомендации по лечению и профилактике остеопороза. Ключевым моментом в ведении любого больного с остеопорозом является предотвращение перелома. Повышение костной массы и улучшение качества кости достигаются комбинацией модификации образа жизни, пищевых добавок кальция и витамина D и фармакологических мер. Такая тактика доказала свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза. Роль ортопеда в выявлении пациентов с остеопорозом уникальна, так как зачастую он является единственным врачом, который ведет пациента с переломом. Ввиду этого, ортопед должен приложить все усилия для того, чтобы выяснить, является ли этот перелом следствием недостаточного качества кости, что делает востребованной профилактику возможных будущих переломов.

Лечение.
Нефармакологические методы. При лечении остеопороза необходим мультидисциплинарный подход. Нефармакологические методы используются как дополнение к фармакологическим и, таким образом, оптимизируют снижение риска переломов. Из нефармакологических методов обычно применяют пищевые добавки кальция и витамина D, профилактику падений, различные ортопедические изделия, а так же лечебную физкультуру.

Препараты кальция.
Здоровье кости зависит от кальция. Нормальный кальциевый статус определяется по корректированному содержанию кальция в сыворотке крови, который должен находиться в пределах от 9.5 до 10.5 mg/dL (2.4 - 2.6 mmol/L). Национальная ассоциация остеопороза (National Osteoporosis Foundation) рекомендует потребление кальция в количестве 1000 mg в день для мужчин и женщин моложе 50 лет и 1200 в день для лиц старше 50 лет [1]. Так как средняя американка потребляет приблизительно 600 mg кальция с пищей, то пищевые добавки рекомендованы для большинства пациентов. Пищевые добавки кальция доступны в двух формах: карбонат и цитрат кальция. Предпочтителен цитрат кальция. Использование карбоната кальция пациентами с физиологической или фармакологической пониженной кислотностью приводит к недостаточной абсорбции кальция, так как для диссоциации карбоната кальция требуется более низкий pH [2]. Частота образования камней в мочевыделительной системе ниже у пациентов, потребляющих цитрат кальция вместо карбоната кальция, так как цитраты связываются с оксалатами, уменьшая интестинальную абсорбцию.

[Sereda Andrey]

С целью оптимизации абсорбции суточная дозы кальция в течение дня должна быть разбита на кратные приемы, причем разовую дозу рекомендовано ограничить до ≤500 mg [3].

Витамин D.
Известно, что витамин D играет важную роль в абсорбции кальция из кишечника, а недостаточная абсорбция приводит к низкому содержанию кальция в сыворотке крови.
Низкое содержание кальция в сыворотке является триггером высвобождения паратиреоидного гормона, который мобилизирует кальций из костной ткани (вторичный гиперпаратиреоидизм), что приводит к остеопении и, в конечном итоге, к остеопорозу. В недавних исследованиях было показано, что у пациентов с остеоартритом (в англоязычной медицинской литературе этот термин соответствует остеоартрозу) может иметь место как остеопороз, так и дефицит витамина D [4].
Было обнаружено, что дефицит витамина D повышает риск падений пожилых пациентов [5-7]. В недавно законченном РКИ в течение пяти месяцев проводилось изучение влияния высоких доз витамина D у пожилых пациентов, получавших медицинскую сестринскую помощь на дому, в сравнении с плацебо [6]. Исследователи выяснили, что у пациентов, получавших 800 ЕД витамина D2 вместе с кальцием по сравнению с плацебо произошло снижение риска падений на 72%. Более того, тяжелый дефицит витамина D является причиной персистентных неспецифичных мышечно-скелетных болей [8].
Помимо мышечно-скелетной системы, витамин D влияет на многие другие органы (мозг, сердце, кишечник, поджелудочная железа, иммунная система). В этих органах имеются клетки с рецепторами к витамину D, которые могут также экспрессировать фермент, преврашающий витамин D в активные формы [9]. Более того, дефицит витамина D ассоциирован с сахарным диабетом I типа, множественным склерозом, болезнью Крона, артериальной гипертензией и другими сердечнососудистыми заболеваниями, шизофренией, ревматоидным артритом и остеоартритом [10]. Дефицит витамина D может привести к тому, что содержание кальция в сыворотке крови будет недостаточным. Возникающий порочный круг физиологического дефицита кальция и витамина D приводит к тому, что у лиц с перечисленными заболеваниями имеется повышенный риск низкой костной плотности, остеопороза и переломов.


Источники витамина D.
Витамин D может быть получен тремя путями: воздействие солнечного света с достаточным количеством ультрафиолетовых лучей на кожу, диета (лосось, тунец, сардины, печень трески) с включением обогащенных продуктов (зерновой хлеб, молоко, некоторые апельсиновые соки и йогурты), и пищевых добавок.
Синтез витамина D в коже происходит путем реакции 7-дегидрохолестерола (кожный липид) и пре-витамина D3. Считается, что для этого вполне достаточно воздействия солнечного света на кисти и предплечья два-три раза в неделю в течение 10-15 минут. Однако, интенсивность солнечного света весьма разнородна. В северных широтах США (Бостон, Сиэтл) с ноября по февраль не происходит синтез витамина вне зависимости от продолжительности воздействия солнечного света [11]. В Лос-Анджелесе и в Атланте круглый год наблюдается адекватный синтез витамина D3, однако использование солнцезащитных средств значительно уменьшает его синтез: 99% синтеза элиминируется кремами с защитным фактором (SPF) 15, а при использовании кремов с SPF 8 синтез витамина D уменьшается на 92,5% [9, 12]. У людей с темной кожей синтез так же может элиминироваться вплоть до 99% [12]. Более того, эпидермис с возрастом истончается, а содержание липидов кожи так же уменьшается. Например, за счет этого у 70-летнего человека синтез ингибируется на 75% [9].

[Sereda Andrey]

Таким образом, пищевые добавки являются важным источником витамина D. Как витамин D2 (обычно маркируется как кальциферол или эргокальциферол), так и D3 (обычно маркируется как холекальциферол) используются в нерецептурных добавках. В США для продаж по рецепту сертифицированы только добавки, содержащие витамин D2 [10]. Тем не менее, предпочтительно использовать витамин D3, так как эффективность витамина D2 по поддержанию концентрации 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови составляет только 30% от таковой у витамина D3 [13,14]. Если используется витамин D2, то его количество должно быть большим вплоть до 3 раз [10].


Пищевые добавки витамина D и риск переломов.
Многочисленными работами было доказано, что у большинства пациентов с остеопорозом или с остеопорозным переломом в анамнезе имеется субоптимальный уровень витамина D. Более того, дефицит витамина D более выражен у тех пациентов, которые проживают в домах престарелых, по сравнению с живущими в обществе. Мета-анализ работ, в которых пациенты получали 400 ЕД витамина D3 в день, показал небольшое снижение частоты вертебральных переломов и переломов шейки бедренной кости. Однако, было обнаружено, что преимуществами обладают более высокие дозы витамина D. У лиц с пониженным содержанием витамина D (17 ng/mL (42.4 nmol/L), потребление 700-800 ЕД витамина D в день привело к повышению средней концентрации до 40 ng/mL (99.8 nmol/L) и к снижению частоты как вертебральных, так и экстравертебральных переломов [5].
Также были обнаружены этнические различия относительно витамина D и частоты переломов. При исследовании 85 пациентов со свежими остеопорозными переломами темнокожие пациенты и латиноамериканцы были значительно моложе (p<0.001), помимо этого, у них же был более выражен коморбидный фон (диабет, артериальная гипертензия). Возможно, гораздо более интересным является тот факт, что, несмотря на достоверно более высокую минеральную плотность кости (p<0.01), у темнокожих пациентов был более выражен дефицит витамина D и вторичный гиперпаратиреоз [15].

Рекомендации по пищевым добавкам, содержащим витамин D.
В имеющихся рекомендациях Института Медицины говорится о ежедневном приеме 200 ЕД для всех людей моложе 50 лет, 400 ЕД для людей в возрасте от 51 до 70 лет и 600 ЕД для людей старше 71 года [16]. Многие эксперты считают, что указанные в рекомендациях цифры слишком малы, а минимальное количество витамина В для взрослых должно составлять от 800 до 1000 ЕД в день.
Для возмещения дефицита могут потребоваться более высокие дозы витамина D. 50 тысяч международных единиц эргокальциферола (витамин D2) могут приниматься перорально дважды в неделю в течение 6-8 недель с последующей поддерживающей дозой в 1000 ЕД в день. Даже при таких высоких дозах токсическое действие встречается крайне редко. Например, прием 10 000 ЕД в день в течение 5 месяцев не сопровождался токсическим действием витамина [17].
Важной частью лечения остеопороза является измерение концентрации витамина D и ее коррекция при обнаруженном дефиците. Дефицит витамина D успешно предотвращается и восполняется.

Образ жизни.

Важным компонентом всестороннего лечения остеопороза является оценка образа жизни пациента. Чтобы снизить риск перелома, помимо пропаганды отказа от курения и злоупотребления алкоголем, врач должен информировать пациента о мероприятиях по предотвращению падений и о физических упражнениях.

[Sereda Andrey]

Предотвращение падений и ортопедическая защита тазобедренного сустава.
Для профилактики переломов важно разработать программу, составленную на основе анализа риска падений пациента с остеопорозом. Профилактика переломов наиболее эффективна тогда, когда рассматриваются как внутренние факторы, так и внешние условия. Врач должен по возможности ограничить прием седативных препаратов, рекомендовать регулярные физические упражнения, информировать о модификации внешних условий (установка дополнительных опор в квартире, устранение таких помех как провода на полу, загибающиеся коврики и др.). Помимо этого, целесообразно рекомендовать пациенту носить ортопедическую защиту тазобедренного сустава, которая эффективно перераспределяет векторы сил при падении, что приводит не только к снижению частоты переломов шейки бедренной кости на более чем 50%, но и к снижению страха пациента перед переломом в случае падения [2, 18]. Однако, комплайнс этого мероприятия невелик, так как многим пациентам тяжело одевать и снимать защиту [2].

Баланс, поза и физические упражнения.
У пациентов с остеопорозом эффективны программы по улучшению баланса (тренировка равновесия), позы и силы. Тренировка равновесия приводит к снижению частоты падений приблизительно на 50%. Упражнения по тренировке позы приводят к повышению силы мышц-разгибателей спины. Физические упражнения, особенно такие как tai chi, особенно в комбинации с силовыми упражнениями, снижают риск падений у пожилых пациентов на 47% [19]. При выполнении физических упражнений нужно быть осторожным и учитывать вероятность остеопорозного перелома, который может произойти при переворачивании во сне [18].

Фармакологическое лечение.

Имеющиеся фармакологические препараты для лечения остеопороза разделяются на две группы: антирезорбтивные и анаболические. Антирезорбтивные препараты, такие как бисфосфонаты, уменьшают резорбцию кости за счет ингибирования активности остеокластов. Анаболические агенты (паратиреоидный гормон) активируют рост костной массы. Как антирезорбтивные, так и анаболические препараты в рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировали эффективность по снижению частоты переломов [18].

Антирезорбтивные препараты. В настоящее время к антирезорбтивным препаратам с доказанной эффективностью у пациентов с остеопорозом относят кальцитонин, заместительную гормональную терапию, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов и бисфосфонаты.


Кальцитонин.
Кальцитонин эффективно ингибирует резорбцию кости путем снижения активности остеокластов [20, 21]. Кальцитонин действует быстро. Его эффект обратим и непостоянен. Вероятно, это связано с его быстрым выведением из организма и десенсибилизацией кальцитониновых рецепторов при пролонгированном применении [21, 22]. Кальцитонин был одобрен FDA для лечения установленного остеопороза, но не для профилактики постменопаузального остеопороза. Он доступен в парентеральной форме и в виде назального спрея. Наиболее часто назначают назальный спрей, поскольку он более удобен для пациента [21].

[Sereda Andrey]

Было доказано, что назальный кальцитонин уменьшает ремоделирование кости и умеренно повышает минеральную плотность кости [20, 21]. Несмотря на это, прирост минеральной плотности кости не сохраняется после прекращения лечения [21]. Эффективность кальцитонина по снижению риска вертебральных переломов была доказана в исследовании PROOF (Prevent Recurrence of Osteoporotic Fractures – предотвращение повторных остеопорозных переломов) [20]. Это пятилетнее, двойное-слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование 1255 женщин с постменопаузальным остеопорозом показало, что 200 ЕД в день кальциотонина интраназально приводит к снижению риска новых вертебральных переломов на 33% по сравнению с плацебо. Влияние кальцитонина на риск переломов шейки бедренной кости и на другие экстравертебральные переломы не определено [20, 21]. Тот факт, что кальцитонин в основном снижает риск вертебральных переломов только лишь при умеренном повышении минеральной плотности кости, нуждается в дополнительном исследовании [22]. Помимо антирезорбтивного действия, у пациентов с компрессионными вертебральными переломами, получавших кальцитонин, отмечалось снижение интенсивности болевого синдрома, подтвержденное меньшим потреблением традиционных анальгетиков, а активизация самих пациентов происходила раньше. Последнее особенно важно, так как длительный постельный режим сам по себе неблагоприятно влияет на механические свойства кости [21, 23]. Анальгетический эффект кальцитонина вероятно обусловлен повышением в крови содержания β-эндорфинов, которые задействованы в эндогенной опиатной системе. В исследованиях на животных были обнаружены кальцитонин-связанные участки головного мозга, участвующие в процессе болевой перцепции, что, в свою очередь, позволяет говорить о кальцитонине как о прямом модуляторе ноцицепции центральной нервной системы [23].

Заместительная гормональная терапия.
Препараты эстрогена были одобрены FDA для профилактики остеопороза, но не для его лечения. Эстроген, в комбинации с прогестином и без него, не только поддерживает, но и увеличивает минеральную плотность кости [24, 25]. Клинические исследования, проводившиеся организацией WHI (Women’s Health Initiative – за здоровье женщин), показали, что долгосрочная гормон-заместительная терапия эстрогеном уменьшает частоту остеопорозных переломов шейки бедренной кости, позвонков и других локализаций на 30-39% по сравнению с плацебо [26]. Аналогичные снижения частоты переломов были получены у участниц исследования, получавших долгосрочную терапию эстрогеном и прогестином (снижение частоты переломов на 34%). В сумме частота остеопорозных переломов снизилась на 24% в сравнении с плацебо [25-27]. В то время как в большинстве исследований и мета-анализов установлено положительное влияние гормон-заместительной терапии на здоровье кости, в некоторых исследованиях, а особенно в HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) не было обнаружено снижения частоты переломов у женщин, получавших похожие схемы гормональной заместительной терапии [25, 28, 29].
Несмотря на повышение минеральной плотности кости и снижение частоты переломов, ассоциированные проблемы не позволяют рассматривать эстроген как средство лечения остеопороза первой линии. У женщин, получавших терапию эстрогенами, не изменялась частота сердечно-сосудистых катастроф, однако был зарегистрирован более высокий риск инсультов и тромбозов глубоких вен [27,29,30]. Помимо этого, эстроген вместе с прогестином повышают риск рака молочной железы, деменции и желчно-каменной болезни [27,29,31]. Риск этих проблем значительно перекрывает пользу эстрогена и эстрогена вместе с прогестином с точки зрения остеопороза. Это утверждение следует считать верным даже для тех женщин, у которых имеется высокий риск остеопорозного перелома [26]. Недостаточная безопасность гормон-заместительной терапии ограничивает применение этого метода. Однако, у

[Sereda Andrey]

женщин, получающих краткосрочную гормональную заместительную терапию по поводу симптомов менопаузы, имеют место и другие положительные результаты, помимо влияния на качество кости. Таким образом, направление пациентки к врачу общей практики или к гинекологу является наиболее безопасным выходом в тех случаях, когда планируется гормон-заместительная терапия.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов.
Препараты данной группы связываются с эстрогеновыми рецепторами, при этом в некоторых тканях они действуют как агонисты, а в других - как антагонисты эстрогеновых рецепторов. Среди всех модуляторов эстрогеновых рецепторов, одобренных в настоящее время для клинического применения, только ралоксифен показал себя эффективным для профилактики и лечения остеопороза [32]. Действие ралоксифена на кость хорошо изучено. Было доказано, что ралоксифен повышает минеральную плотность кости в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедренной кости на 2-3% и умеренно снижает концентрации маркеров костного распада (от 30 до 40% - уровни, сравнимые с таковыми у пременопаузальных женщин), что соответствует антирезорбтивному действию на костную ткань [33-35]. Другим, гораздо более важным фактом является то, что ралоксифен снижает риск вертебральных переломов [34, 35]. Однако, снижение риска всех переломов было статистически незначимым [34-36]. Снижение частоты переломов в результате приема ралоксифена оказывается большим, чем можно было бы ожидать с точки зрения умеренного повышения минеральной плотности кости. Таким образом, можно предположить, что ралоксифен так же положительно влияет и на другие компоненты качества кости [34].
В результате селективного антагонистического действия ралоксифена на эстрогеновые рецепторы молочной железы у женщин наблюдается снижение частоты всех типов рака молочной железы на 62% (снижение риска инвазивного рака на 72%, инвазивного эстроген рецептор-позитивного рака на 84%) [28]. При этом не отмечается повышения частоты рака эндометрия. Риск тромбоза глубоких вен возрастает в три раза, что сравнимо с риском при заместительной гормональной терапии. Применение ралоксифена приводит к повышению частоты симптомов сердечнососудистых заболеваний и может повышать риск инсультов [34, 37]. Клиницистам при планировании терапии остеопороза следует взвешивать пользу ралоксифена по снижению частоты вертебральных переломов и инвазивного рака молочной железы и его вред, выражающийся в повышении частоты венозных тромбозов и инсультов.
Еще один селективный модулятор эстрогеновых рецепторов – тамоксифен, показавший себя эффективным для профилактики и лечения рака молочной железы, также снижет риск вертебральных переломов примерно в той же степени, что и ралоксифен [38-40]. Однако, ему свойственен гораздо больший по сравнению с ралоксифеном риск тромбоэмболий и рака эндометрия, что значительно ограничивает его применение для лечения постменопаузального остеопороза [32, 38-40].

Бисфосфонаты.
Антирезорбтивные препараты – бисфосфонаты, в настоящее время являются краеугольным камнем в терапии и профилактике остеопороза. Эти азот-содержащие вещества связываются с поверхностью кости, за счет чего обеспечивается их действие на реабсорбирующие остеокласты, выражающееся в снижении остеокластной активности и продолжительности их жизни. Лечение бисфосфонатами приводит к уменьшению резорбции кости и улучшает трабекулярную структуру. В результате этого имеет место повышение механической прочности кости, а риск перелома снижается. Существуют как пероральные, так и внутривенные формы бисфосфонатов.
В настоящее время в США FDA одобрено четыре представителя бисфосфонатов для лечения остеопороза: алендроновая (Fosamax), ризендроновая (Actonel), ибандроновая

[Sereda Andrey]

(Boniva) и золендроновая кислота (Reclast). Эти лекарственные препараты различаются по силе, режиму дозирования и пути введения. Все они показали себя эффективными по снижению частоты переломов. В плацебо-контролируемых исследованиях, включавших в себя постменопаузальных женщин, получавших один из вышеназванных препаратов, было установлено достоверное снижение риска вертебральных переломов на 45-70% по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Алендроновая кислота – пероральный бисфосфонат, при приеме в количестве 70 mg в неделю для лечения остеопороза привел к повышению минеральной плотности кости в позвоночнике, бедренной кости и в ее шейке, а так же к снижению риска переломов в среднем на 50% [41]. У женщин с низкой минеральной плотностью кости и с вертебральными переломами в анамнезе, получавших лечение алендроновой кислотой (ежедневный прием в течение 3 лет), было зарегистрировано снижение риска вертебрального перелома на 47% по сравнению с плацебо [41]. У участниц без данных о вертебральном переломе в анамнезе снижение риска будущих переломов составило 44% [42]. Мета-анализ исследований действия алендроновой кислоты на риск переломов шейки бедренной кости продемонстрировал среднее снижение риска на 45% [43]. Терапия алендроновой кислотой доказала свою эффективность и в лечении остеопороза у мужчин. Минеральная плотность кости в области шейки бедренной кости, позвоночника и других локализаций повышалась, а риск вертебральных переломов снижался [44]. Этот положительный эффект алендроновой кислоты на частоту переломов наблюдался спустя год после начала терапии и продолжался в течение еще десяти лет при продолжающейся терапии. Особенности долгосрочного приема будут рассмотрены ниже [45]. В сравнительном 24-месячном исследовании двух бисфосфонатов - алендроновой и ризендроновой кислоты, у пациентов в алендроновой группе наблюдался более высокий прирост минеральной плотности кости и снижение маркеров костного распада [46]. Однако, в других сравнительных исследованиях таких различий обнаружено не было [47, 48].
Ризендроновая кислота, еще один пероральный бисфосфонат, назначается в дозировке 35 мг в неделю. Было доказано повышение минеральной плотности кости и снижение частоты риска вертебральных, невертебральных и переломов шейки бедренной кости у женщин с остеопорозом. В плацебо-контролируемом исследовании VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) ежедневный прием 5 мг ризендроновой кислоты женщинами с остеопорозом и вертебральными переломами в анамнезе привел к снижению частоты вертебральных переломов на 41%, а невертебральных переломов на 39% [49]. В другом исследовании удалось обнаружить снижение риска вертебральных переломов на 61% спустя всего лишь один год после начала лечения [50]. При специфичном исследовании действия ризендроновой кислоты на риск переломов шейки бедренной кости было обнаружено снижение риска на 30% по сравнению с плацебо [51].
Ибандроновая кислота – один из новейших представителей бисфосфонатов, стала популярной благодаря удобной дозировке. Препарат принимают перорально в количестве 150 мг или внутривенно (3 мг) один раз в месяц. Действие препарата не зависит от способа его введения. Так же как и при использовании алендроновой и ризендроновой кислот, у пациентов, получающих ибандроновую кислоту, отмечается достоверное повышение минеральной плотности кости во всех местах. Помимо этого имеет место снижение риска вертебральных переломов. Однако, влияние ибандроновой кислоты на частоту переломов шейки бедренной кости еще не установлено [52, 53]. Если комплайенс пациента оставляет желать лучшего, то следует отдать предпочтение ибандроновой кислоте. Комплайенс пациентов, получавших лечение остеопороза по еженедельной схеме, через один год нарушается в 58-76% случаев [54]. С этой точки зрения также предпочтительно использовать ибандроновую кислоту.
Побочные эффекты пероральных бисфосфонатов схожи между собой и обусловлены токсическим действием на эпителиальные клетки желудочно-кишечного

[Sereda Andrey]

тракта. В результате могут возникать воспаление и изъязвление. В связи с этим рекомендуется принимать препарат утром натощак, запивая стаканом воды и после этого оставаться в вертикальном положении в течение 30 минут. Серьезным осложнением приема бисфосфонатов может быть остеонекроз верхней челюсти [55], который чаще встречается у пациентов с множественной миеломной болезнью или с метастатической карциномой костей, получающих относительно высокие дозы бисфосфонатов внутривенно (золендроновая и паминдроновая кислоты). Эти пациенты составили 94% всех зарегистрированных случаев [56]. Американское общество исследования костей и минерального обмена (American Society for Bone and Mineral Research) оценивает риск остеонекроза челюсти у пациентов, получающих бисфосфонаты для лечения остеопороза в течение нескольких лет в промежутке между 1 на 10,000 и 1 на 100,000 [55]. Эта цифра ниже, чем при внутривенном лечении пациентов с раком (1-10 на 100 пациентов). 60% всех случаев остеонекроза предшествовало стоматологическое вмешательство. Теоретически патогенез остеонекроза челюсти может быть объяснен гиперсупрессией костного распада и токсическим действием бисфосфонатов на мягкие ткани [56-58]. Убедительных данных по профилактике и лечению этого осложнения нет. Пациентам в случае планируемой стоматологической помощи рекомендуется тщательно соблюдать правила гигиены полости рта, а предпочтительным является завершение санации зубов до начала курса лечения бисфосфонатами [58, 59]. Нет убедительных данных о снижении частоты этого осложнения при прекращении курса до начала стоматологических вмешательств [60].
Золендроновая кислота доступна в виде внутривенного раствора, который вводят один раз в год. Она показала себя эффективной в плане повышения минеральной плотности кости и снижения риска переломов [61, 62]. В международном, мультицентровом, плацебо-контролируемом исследовании HORIZON (Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly - Pivotal Fracture Trial) у женщин, получавших золендроновую кислоту один раз в год (5 мг, внутривенно), наблюдалось снижение риска новых вертебральных переломов на 70% (p < 0.0001), а переломов шейки бедренной кости – на 41% (p = 0.0032) в течение трех лет по сравнению с плацебо [62]. В группе пациентов с остеопорозом введенная в течение 90 дней после остеосинтеза по поводу перелома шейки бедренной кости золендроновая кислота позволила снизить риск иных переломов на 35% и смертность от любых причин на 28% по сравнению с плацебо [63]. Пациенты, получающие еженедельно алендроновую кислоту, могут свободно перейти на золендроновую кислоту, что позволит эффективно поддерживать качество кости в течение 12 месяцев после однократной инфузии.
Наиболее распространенные побочные эффекты золендроновой кислоты включают в себя гриппоподобное состояние или лихорадку после инфузии, мышечные, головные и костные боли. Большинство симптомов разрешаются в течение трех дней. Ни в одном исследовании золендроновой кислоты не было зарегистрировано случаев остеонекроза челюсти у пациенток с постменопаузальным остеопорозом [61-63]. Были зарегистрированы случаи фибрилляции предсердий [62, 63], однако связь этого состояния с введением золендроновой кислоты окончательно не определена. Благодаря такой схеме введения препарата (один раз в год) золендроновая кислота может быть применима у тех пациентов с остеопорозом, у которых наблюдается токсическое действие пероральных бисфосфонатов на желудочно-кишечный тракт.
В тех случаях, когда принято решение проводить терапию остеопороза бисфосфонатами, для получения максимальных результатов необходимо оптимизировать потребление микроэлементов и мониторировать статус распада кости (turnover). Важность адекватного статуса кальция и витамина D подчеркивается несколькими сообщениями «случай-контроль» о бисфосфонат-индуцированной гипокальциемии у пациентов с недиагностированным дефицитом витамина D. В исследованиях на животных было обнаружено снижение эффективности действия бисфосфонатов в условиях дефицита

[Sereda Andrey]

витамина D [64, 65]. Все пациенты должны получать 1500 mg кальция цитрата и 800 ЕД витамина D3. У пациентов с дефицитом (содержание кальция в сыворотке крови <9.5 mg/dL [<2.4 mmol/L] и/или 25-гидроксивитамин-D в сыворотке <32 ng/mL [<79.9 nmol/L]) могут потребоваться более высокие краткосрочные дозы до того, как будет устранен дефицит кальция и/или витамина D.
Измерение минеральной плотности кости может помочь диагностировать остеопороз, однако ценность этого исследования при оценке эффективности терапии бисфосфонатами невелика [66]. Конечной точкой любого исследования бисфосфонатов является оценка переломов. В работах не удалось обнаружить корреляции минеральной плотности кости с риском перелома [67]. Данные о связи изменения ремоделирования кости и исходов перелома свидетельствуют, что сам по себе высокий уровень процессов ремоделирования может быть изолированным фактором риска перелома [68]. Таким образом, маркеры ремоделирования кости могут быть полезными при контроле эффективности терапии бисфосфонатами. Наиболее часто в клинической практике используются маркеры костной формации, костно-специфичная щелочная фосфатаза и остеокальцин; а среди маркеров костной резорбции – N-концевой телопептид коллагена 1 типа в моче (NTx) и сывороточный C-концевой телопептид коллагена 1 типа в сыворотке. В исследовании FIT (Fracture Intervention Trial) большее снижение процессов ремоделирования кости было ассоциировано с меньшей частотой переломов шейки бедренной кости, вертебральных и невертебральных переломов [68]. Несмотря на эти противоречивые результаты, исследование маркеров ремоделирования кости является методом мониторирования терапии. Для пациентов, получающих бисфосфонаты, идеальный терапевтический уровень NTx в моче находится в диапазоне от 20 до 40 nmol эквивалентов костного коллагена/ммоль креатинина (bone collagen equivalents)/mmol of creatinine.
Долгосрочное применение бисфосфонатов может вызвать супрессию ремоделирования кости в такой степени, что будет иметь место парадоксальное снижение прочности кости при усилении ее эластичных свойств (так называемая адинамичная кость). В условиях гиперсупрессии имеется тенденция слияния микропереломов, возникающих в процессе повседневной активности, что может привести к спонтанному неспинальному перелому [69]. Аккумуляция микропереломов ассоциирована со снижением жесткости кости, определяемой в опытах на животных как способность кости к деформации перед переломом [70]. В другом исследовании, снижение жесткости кости компенсировалось повышением объема кости и минерализации, комбинация которых в результате не давала значимого ухудшения механических свойств кости [71]. Odvina и соавторы сообщили о спонтанных переломах длинных костей у девяти женщин, получавших высокие дозы алендроновой кислоты [72]. У шестерых из них к тому же наблюдалась замедленная или отсутствующая консолидация на фоне продолжавшейся терапии алендронатами. Гистоморфометрический анализ биоптатов кости у этих пациенток обнаружил значительную супрессию процессов ремоделирования кости, выражавшуюся в снижении или отсутствии поверхности остеобластов, a также уменьшением поверхности остеоклатов и минимальным синтезом матрикса. У таких пациентов следует изменять терапию: делать перерыв в приеме бисфосфонатов или производить их замену на анаболические препараты, такие как терипаратид (описан ниже). В исследовании, сравнивавшем женщин, прекративших принимать алендроновую кислоту в среднем после пятилетней терапии, и пациенток, продолжавших прием алендроновой кислоты, прекращение приема алендроновой кислоты не сопровождалось усилением потери костной ткани (bone loss) или значительным усилением процессов ремоделирования кости [73]. Эти данные свидетельствуют в пользу персистентного эффекта алендроновой кислоты на кость после прекращения терапии [73]. В настоящее время неизвестна целесообразность приема бисфосфонатов сроком более чем пять лет. Для выявления потенциальных позитивных и негативных эффектов длительного приема

[Sereda Andrey]

бисфосфонатов необходимы дополнительные исследования, так как пролонгированная супрессия кости может быть фактором риска перелома.

Анаболические препараты.
Паратиреоидный гормон.
Одобренный FDA в 2002 году терипаратид (паратиреоидный гормон [PTH1-34]) является единственным анаболическим препаратом для лечения постменопаузального остеопороза. Препарат вводится самостоятельно подкожно при помощи шприц-ручки. Ежедневные инъекции терипаратида являются наиболее ээфективным способом восстановления качества кости [74, 75]. Действие паратиреоидного гормона обусловлено усилением ремоделирования кости. При прерывистом (периодическом) использовании преобладает анаболический эффект, что приводит к повышению костной массы на величину до 13% через 2 года. Этот прирост больше, чем при использовании бисфосфонатов [76]. Эффективность терипаратида по снижению частоты переломов схожа с таковой у бисфосфонатов. После лечения постменопаузального остеопороза у женщин (диагностированного по минеральной плотности кости) ежедневными инъекциями 20 mg паратиреоидного гормона риск вертебральных и невертебральных переломов уменьшался на 65% и 53% соответственно [76]. Это действие паратиреоидного гормона на конечные точки может быть обусловлено не только лишь повышением минеральной плотности кости. Микрокомпьютерный томографический анализ показал повышение как количества, так и толщины трабекул [77].
Несмотря на то, что терипаратид доказал свою эффективность в лечении остеопороза, его использование ограничено [78] вероятно ввиду его высокой стоимости, вероятных побочных эффектов и неудобства применения. Доказанное возникновение остеосаркомы у грызунов, пролонгировано получавших высокие дозы терипаратида, привели к тому, что FDA США запретила применение этого препарата у пациентов с высоким риском злокачественных опухолей костей [79, 80]. Применение терипаратида противопоказано у пациентов с болезнью Педжета в активной стадии, метастазах в костях, лучевой терапией в анамнезе, а так же у детей с незакрытыми зонами роста. При анализе более чем 300,000 случаев применения терипаратида при постменопаузальном остеопорозе был зарегистрирован только один случай остеосаркомы [81], таким образом, существование причинно-следственной связи между приемом терипаратида и злокачественным процессом у человека остается невыясненным. Другими побочными эффектами применения терипаратида являются тошнота, слабость, отек, боль и эритема в области инъекции и увеличение содержания кальция в сыворотке крови. Содержание кальция в сыворотке крови можно регулировать, для чего потребуются пищевые добавки, содержащие витамин D [82, 83]. Гиперкальциемия должна мониторироваться путем измерения содержания кальция в сыворотке крови через один месяц после начала лечения [84].

Антирезорбтивная терапия была и остается главным направлением в лечении остеопороза. Пациенты, получавшие ранее антирезорбтивную терапию, составляют большую группу, для которых может быть показано лечение паратиреоидным гормоном. Есть данные, свидетельствующие о том, что предшествовавшее лечение сильными ингибиторами процессов ремоделирования кости, такими как алендроновая кислота, уменьшают начальный ответ на терапию терипаратидом [85]. Помимо этого, начальный эффект терипаратида зависит от силы ранее использовавшегося антирезорбтивного препарата, и на этот эффект не влияет предшествовавший прием слабых препаратов (таких как ралоксифен) [86]. Многие практические врачи предпочитают короткий (шестимесячный) период «отдыха» между окончанием приема антирезорбтивного препарата и началом приема терипаратида.

[Sereda Andrey]

Комбинированная терапия.
Несмотря на кажущуюся привлекательность комбинирования анаболической и антикатаболической терапии, синергетический эффект у терипаратида и бисфосфонатов не наблюдается. Напротив, конкурентное применение бисфосфонатов снижает анаболический эффект терипаратида [87, 88]. Однако, Deal и соавторы обнаружили, что конкурентное введение ралоксифена приводит к усилению эффекта терипаратида [89]. У постменопаузальных женщин, получавших комбинацию терипаратида и ралоксифена на протяжении шести месяцев, наблюдался более высокий прирост минеральной плотности в области шейки бедренной кости по сравнению с группами изолированного приема ралоксифена или терипаратида. Похожий синергетический эффект наблюдается при совместном применении терипаратида и гормон-заместительной терапии [90]. Для оценки влияния комбинированных схем на частоту переломов необходимы дополнительные исследования.
Несмотря на то, что бисфосфонаты не рекомендованы при приеме терипаратида, они могут быть ценными после завершения курса лечения терипаратидом. Вскоре после прекращения лечения терипаратидом начинается быстрый регресс минеральной плотности кости. Уже через 18 месяцев после последнего введения терипаратида наблюдается значительное снижение минеральной плотности кости [91]. Применение бисфосфонатов или других антирезорбтивных препаратов сразу после окончания приема терипаратида позволяет сохранить полученный прирост минеральной плотности кости. Бисфосфонаты позволяют не только предотвратить падение минеральной плотности кости, но и способствует улучшению и других денситометрических показателей [92, 93]. Последующее лечение бисфосфонатами способствует минерализации остеоида, образовавшегося в предыдущей период повышенной метаболической активности. facilitates the mineralization of osteoid laid down during the previous period of increased metabolic activity. Многие клиницисты предпочитают начинать или повторять антирезорбтивную терапию после окончания анаболической терапии для того, чтобы попытаться «запереть» и «защитить» полученный благодаря длительному приему терипаратида прирост минеральной плотности кости.
В таблицах I и II представлены рекомендации по применению фармакологических препаратов для лечения остеопороза и снижения риска переломов [18].

[Sereda Andrey]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Sereda Andrey]

[Ссылки доступны только зарегистрированным пользователям ]

[Sereda Andrey]

Перспективы развития.
В настоящее время лечение остеопороза связано с многочисленными трудностями от побочных эффектов до недостаточного комплайенса пациента [94-98]. Более эффективные препараты с более специфичным действием, вероятно, смогут снизить число побочных эффектов и улучшить исходы терапии. В последние годы имеется значительный прогресс в понимании клеточных механизмов регулирования костной формации и ремоделяции. В доклинических испытаниях было обнаружено, что антирезорбтивный препарат – деносунаб (человеческие клональные антитела рецепторов активации ядерного фактора связывания –kB (RANKL)), повышает минеральную плотность кости и снижает резорбцию у постменопаузальных женщин с остеопорозом.

[Sereda Andrey]

Демосунаб применяется у пациентов с множественной миеломной болезнью и метастазами в костях, а его действие обусловлено ингибицией RANKL - ключевого медиатора активации остеоклатов [99, 100]. В настоящее время деносунаб проходит сертификацию FDA. Другой новой группой антирезорбтивных препаратов являются ингиботоры катепсина-К. Считается, что эти препараты, снижающие активность катепсина-К (мощная протеаза остеокластов), могут снизить ферментную дегенерацию белков костного матрикса [101]. Эффективность ингибитора катепсина-К в лечении постменопаузального остеопороза изучается в клинических испытаниях. На горизонте появляются и другие новые препараты. Ранелат стронция, используемый в европейских странах, но пока еще недоступный в США, по всей видимости, является единственным препаратом, обладающим двойным механизмом действия (антирезорбтивным и анаболическим). Лечение постменопаузального остеопороза ранелатом стронция сопровождается снижением риска переломов и повышением минеральной плотности кости. Учитывая то, что результаты долгосрочного применения этого препарата неизвестны, стронций может быть эффективным для тех пациентов, которые не желают принимать паратиреоидный гормон [102, 103].
Идет развитие альтернативных форм паратироидного гормона, включающих в себя неинъекционные формы (пероральные, интраназальные, сублингвальные, трансдермальные). Эти новые аналоги паратиреоидного гормона обладают более длительным периодом полувыведения, что позволяет принимать реже [94,96-98,104-106].